Диссертация (1155060), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Учитывая, какие негативныепоследствия может нести назначение неэффективной терапии, в руководстваактивно включают рекомендации по проведению теста на генотипирование ВИЧпациентам, которым терапия назначается впервые [28,40,41].В протоколах диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧинфекцией указано, что для оптимального выбора препаратов в схеме АРТ второй,третьей и последующих линий целесообразно проведение теста на определениерезистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам [31].В случае невозможности проведения такого исследования рекомендуетсясмена всех трех препаратов. При этом установлено, что чем больше временипроходит до перехода на терапию второго ряда, тем меньше вероятность ееуспешного применения ввиду накопления мутаций резистентности в популяциивируса, которая активно происходит при определяемой вирусной нагрузке [94].
Висследовании Pillay et al было выявлено, что в случае неполного подавлениявирусной нагрузки антиретровирусными препаратами – в течение 24 недельпоявляется до 2-5 новых мутаций вируса [90].29В соответствии с руководством ВОЗ рекомендуется для второго рядасохранять препараты класса ИП, обладающие более высоким генетическимбарьером [28]. Национальное руководство допускает, что в случае использованияИП в схеме первого ряда — в схему второго ряда включать ННИОТ [4].Наибольшие сложности возникают при составлении схем АРТ третьей ипоследующих линий, когда выбор эффективных препаратов существенноограничен.
В таких случаях в схему АРТ включают антиретровирусные препаратыновых классов (ИС, ИИ) [31].Тем не менее ситуация в большинстве развивающихся стран на данныймомент такова, что ВИЧ-инфицированные пациенты не имеют возможностиперейти на терапию второго ряда, даже после того как вирусная неэффективностьбыла зафиксирована. Данные из исследования TREAT Asia Observational Databaseпродемонстрировали, что из 2446 пациентов, начавших принимать АРТ, 447пациентов столкнулись с вирусологической неэффективностью, однако из нихтолько половина (253 пациента) получила возможность заменить один препарат[58].Неудачатерапииможетбытьсвязанасиммунологическойнеэффективностью схемы АРТ.
Тем не менее, на настоящий момент времени недоказано,чтопересмотрсхемыАРТможетпривестикулучшениюиммунологических результатов. Переход на схему АРТ второго ряда у пациентовпри отсутствии прироста CD4 лимфоцитов или понижением уровня СD4лимфоцитов показаны только при невозможности определения вирусологическойнагрузки [4,91].Такимобразом,приобзореданныхфармакоэпидемиологическихисследований были выявлены наиболее частые причины для замены терапии:— возникновение побочных эффектов;—неэффективность терапии/низкий уровень приверженности (частообъединяют в одну причину ввиду тесной взаимосвязи);—оптимизация схемы с целью упрощения режима приема препаратов;—планирование беременности пациенткой.30Стоит отметить, только в исследованиях, проведенных в странах с ограниченнымиресурсами, среди частых причин для замены терапии помимо вышеперечисленныхотмечали:—высокая стоимость терапии;—проблемы с поставками препаратов;—терапиясопутствующихзаболеваний(рисклекарственныхвзаимодействий).Данные по частоте внесений изменений в исходную назначенную схему АРТ,полученные в рассмотренных ретроспективных исследованиях, проведенных вусловия клинической практики, значительно превышают данные клиническихисследований, согласно которым только 5-10% пациентов прекращают приемпервой назначенной схемы АРТ [120].
Кроме того, все рассмотренныеисследования, в которых изучались аспекты продолжительности примененияназначаемых схем АРТ, независимо от того, в какой период времени и в какойстране они были проведены, обозначили побочные эффекты антиретровирусныхпрепаратов как главную причину замены первоначально назначенной схемы АРТ.1.5. Нежелательные реакции антиретровирусных лекарственныхпрепаратов, их влияние на выбор АРТ и роль скрининг-тестов в ихпрогнозированииКак уже отмечалось в РФ ежегодно растет число больных с ВИЧ-инфекциейи продолжает увеличиваться количество пациентов в прогрессирующих стадияхзаболевания, а также количество нуждающихся в антиретровирусной терапии, каксреди впервые выявленных больных, так и состоящих на учете. Разработка иприменение сегодняшнего арсенала антиретровирусной терапии прошла несколькоэтапов: от разработки новых классов антиретровирусных препаратов до разработкикомбинированных схем АРТ.Впериод1995–2000гг.приразработкеингибиторовпротеазыпреимущественно учитывалась их высокая антиретровирусная активность.
В31последующем была поставлена задача повышения переносимости, снижениятоксичности и количества приемов препаратов в сутки [46].При назначении антиретровирусной терапии обозначаются следующие цели:клинические(увеличениепродолжительностижизни),вирусологические(снижение вирусной нагрузки до минимального уровня для замедленияпрогрессирования заболевания), иммунологические (восстановление функциииммунной системы), терапевтические (составление комбинированных схемлечения для достижения иммунологических, клинических и вирусологическихцелей и снижение риска развития побочных эффектов и облегчить пациентусоблюдение режима лечения), эпидемиологические (снижение числа случаевпередачи ВИЧ) [46].В реальности обширные возможности антиретровирусной терапии имеютограничения, связанные, прежде всего, с выраженным токсическим эффектомпрепаратов, формированием резистентности вируса к их действию и сложностьюрежима приема.При выборе антиретровирусных препаратов необходимо учитывать многиефакторы, такие как эффективность, потенциал приверженности или готовностибольногоклечению,удобствоприема,потенциальныелекарственныевзаимодействия и др.
нНемаловажное значение среди них имеет наличие сопутствующихзаболеваний (туберкулез, психические заболевания, заболевания сердечнососудистой системы, почек, беременность, болезни печени) и возможностьразвития потенциальных побочных эффектов.Критерии выбора антиретровирусной терапии существенно изменились запоследнее время. Пять лет назад основными задачами при лечении больных былиснижение вирусной нагрузки, контроль за переносимостью препаратов и решениепроблем «ранних» нежелательных явлений (см. ниже), удобство приема [46,44].В настоящее время эффективность препаратов и удобство приема являетсярешенной проблемой, и основное значение приобретает такой фактор, какпроблема «поздней» токсичности.
Поскольку опыт применения высокоактивной32антиреровирусной терапии составляет уже более 10 лет, растет «стареющая»популяция ВИЧ-инфицированных больных, у которых на фоне антиретровируснойтерапии выявляются сердечно-сосудистые болезни, инсулинорезистентность идиабет, липодистрофия и липоатрофия, нарушение функции почек, болезни костей.Кроме того, учитывая сроки инфицирования большого количества больных,увеличивается число впервые выявленных пациентов старше 40–50 лет споказаниями для назначения высокоактивной антиретровирусной терапии иналичием различных сопутствующих заболеваний [44].На основании изучения литературных источников в качестве областипроведения исследования была выбрана фармакотерапия у пациентов с ВИЧ всвязи с широкой распространенностью модификаций схем лечения по причиневозникновения НР ЛП при проведении антиретровирусной терапии [15,47].Побочные эффекты наблюдаются на фоне приема всех антиретровирусныхпрепаратов и служат одной из самых частых причин перехода на другую схемуантиретровирусной терапии или полного прекращения терапии, а такженедостаточного соблюдения режима лечения [60,67,73,77,100].
Согласно оценке,представленной в исследовании ICONA, если бы используемые в настоящее времясхемы АРТ не вызывали тяжелых нежелательных лекарственных реакций, менее10% пациентов прекращали бы прием первой назначенной схемы терапии через годпосле начала лечения [72].Согласно классификации ВОЗ, побочные эффекты антиретровирусныхпрепаратов можно разделить на категории по следующим признакам:• время возникновения;• частота;• тяжесть (угрожающие жизни, тяжелые, среднетяжелые или легкие);• спонтанная обратимость (разрешающиеся самостоятельно на фонепродолжающегося приема антиретровирусного препарата или исчезающие толькопосле отмены вызвавшего их препарата);• требующие отмены препарата (тяжелые обратимые реакции) или нетребующие отмены препарата (легкие и среднетяжелые обратимые реакции) [41].33Антиретровирусные препараты имеют широкий спектр как острых, так иотдаленных побочных эффектов (таблица 2).
Побочные эффекты требуетсяотличатьотпроявленийсиндромавосстановленияиммуннойсистемы,выражающихся в обострении симптомов вторичных заболеваний и от проявленийсамой ВИЧ инфекции [4]. Наиболее тяжелые побочные эффекты рядаантиретровирусных препаратов связывают с их токсическим действием вотношении митохондрий.
Препараты класса НИОТ способны ингибировать гамма–полимеразу человека, участвующей в репликации митохондриальной ДНК. Такимобразом, отдаленная токсичность НИОТ может приводить к дефекту в синтезеферментов фосфорилирования, и как следствие развитию миопатии (зидовудин),нейропатии (ставудин, диданозин), лактацидоза (диданозин, ставудин, зидовудин),а также периферической липоатрофии (все НИОТ, в меньшей степени ламивудин),панкреатиту (диданозин) и нефропатии (тенофовир) [53,64,65].Абакавир является дидезокси-аналогом гуанозина.
Примерно 30% егометаболизма является алкогольдегидрогеназы и 36% по глюкуронизации. НаличиеHLA-B*5701генаассоциируетсясвозможнымразвитиемреакциигиперчувствительности [28]. В эпидемиологических исследованиях было выявленочто, абакавир также может повышать риск развития инфаркта миокарда [41].Таблица 2 - Побочные эффекты наиболее часто применяемыхантиретровирусных препаратов, и рекомендуемая замена в случаенепереносимости (согласно протоколам лечения РФ).ПрепаратАРТУгрожающиежизни побочныеэффектыЧастыеПредотвращениепобочныеэффекты(>5%)Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)АбакавирРГЧ,инфаркт проведение теста на(ABC)миокардааллель HLA-B*5701Диданозин лактоацидоз,Тошнотанерекомендуется(ddI)стеатогепатит,комбинациясопанкреатит,ставудиномпериферическаянейропатияЗамена*TDFAZT3TC,TDF,ABC,FTC34Ставудин(d4T)Тенофовир(TDF)Зидовудин(AZT)лактоацидоз,панкреатит,стеатогепатитнефропатия,остеопениялактоацидоз,липоатрофия,анемия,нейтропенияпериферическаянейропатия,липоатрофия-нерекомендуетсякомбинациясдиданозиномнепринимаютсдругиминефротоксическимипрепаратамиголовная боль, астения,тошнотаTDF,AZTABCABC,AZT,Ф-АЗТTDF,Ф-АЗТ,ABCНенуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)Эфавиренз сыпь,бессоница,LPV/r,(EFV)гепатотоксичность, головокружениATV/rсиндром Стивенса- е,яркиеRALДжонсона,сновидения,MVCтератогенностьповышенныйуровеньтрансаминазНевирапин(NVP)Атазанавир (ATV/r)сыпь,повышениеРГЧ,уровнягепатотоксичность, трансаминазсидром СтивенаДжонсонанерекомендуетсяприменениеприисходновысокомуровнемСD4лимфоцитов(>400кл/мкл)Ингибиторы протеазы (ИП)НефролитиазповышениеуровнябилирубинаЛопинавир(LPV/r)LPV/r,ATV/r,RAL,DRV/rДругойИП-тошнота,ATV/r,диарея,DRV/rнарушениелипидногообмена* Лопинавир/ритонавир (LPV/r), Атазанавир/Ритонавир (ATV/r), Тенофовир (TDF),Абакавир(ABC),-Эмтрицитабин(FTC),Маравирок(MVC),Ралтегравир(RAL),Дарунавир/Ритонавир (DRV/r)К другим угрожающим жизни побочным эффектам антиретровирусныхпрепаратов относят развитие реакции гиперчувствительности (РГЧ).35Например, несмотря на эффективность и широкое использование терапииабакавиром (представителем группы НИОТ), она может привести к появлениюспецифической реакции гиперчувствительности (РГЧ) [66,87].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
