Автореферат (1155053)
Текст из файла
На правах рукописиХАЛАХАКУН МУДИЯНСЕЛАГЕ АМИЛА ДЖИВАНТА ХАЛАХАКУН(Демократическая Социалистическая Республика Шри-Ланка)ПОЛУЧЕНИЕ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЭРИТРОЦИТАРНЫХНОСИТЕЛЕЙ, ИНКАПСУЛИРОВАННЫХ ТЕРПЕНО-ИНДОЛЬНЫМИАЛКАЛОИДНЫМИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ14.04.02. - Фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква - 2018 гРабота выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Воронежский государственный университет» на кафедрефармацевтической химии и фармацевтической технологии фармацевтического факультета.Научный руководитель:Тринеева Ольга Валерьевна, доктор фармацевтических наук, доцент, доцент кафедрыфармацевтической химии и фармацевтической технологии фармацевтического факультета ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет»Официальные оппоненты:Сипливая Любовь Евгеньевна, академик РАЭН, доктор биологических наук, профессор, заведующая кафедрой фармацевтической, токсикологической и аналитической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшегообразования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.Боковикова Татьяна Николаевна, доктор фармацевтических наук, начальник лаборатории химико-фармацевтических препаратов №1 Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств федерального государственного бюджетного учреждения«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» МинздравсоцразвитияРоссийской Федерации.Ведущая организация:Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.
Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет).Защита состоится «17» января 2019 г. в 15 часов на заседании диссертационного советаПДС 0300.001 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» по адресу:117198, ул. Миклухо-Маклая, д.6.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВО «Российский университетдружбы народов» по адресу: 117198, ул. Миклухо-Маклая, д.6 и на сайте http://dissovet.rudn.ruАвтореферат разослан «_____» ____________2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета ПДС 0300.001к.х.н., доцентУспенская Е.В.2ВВЕДЕНИЕАктуальность темы.
Противоопухолевые препараты растительного происхождения винкристин и винбластин (VCR и VLB), которые относятся к терпено-индольным алкалоидам (ТИА),обладают высокой цитостатической активностью. Их низкое избирательное действие на опухольприводит к воздействию лекарственных средств (ЛС) на многие здоровые органы и ткани в организме пациента. В противоопухолевой химиотерапевтической практике VCR и VLB применяютсяв моно- и комбинированных режимах и схемах при лечении различных раковых заболеваний.
Несмотря на их эффективность, имеется ряд побочных эффектов, которые ограничивают примененияэтих препаратов. Цели современной фармацевтической науки и производства направлены на улучшение фармакокинетического профиля ТИА препаратов для: уменьшения побочного действия, создания целенаправленной доставки ТИА препаратов через контролируемые системы доставки ЛС(СДЛС), использование нанотехнологий в создании новых видов лекарственных форм (липосомальные формы, мицеллы, микрочастицы, наночастицы) и др. Актуальным направлением исследований является поиск и разработка путей уменьшения нежелательных эффектов ТИА препаратов в организме, а также улучшение переносимости и эффективности химиотерапии.Степень разработанности темы исследования.
В течение последних нескольких десятилетий технология, контролирующая доставку ЛС, существенно продвинулась, что приводит к развитию различных способов для улучшения качества доставки ЛС. При этом очень важное значениеимеет разработка методик для их стандартизации и контроля качества. В литературе в настоящеевремя отражены основные аспекты теории и практики направленного транспорта лекарственныхвеществ, рассмотрены поколения лекарственных форм, с помощью которых осуществляется доставка лекарственных веществ к органу-мишени. Одними из самых эффективных и доступных дляприменения (безопасность, техническая простота, быстрое достижение клинических результатовпри относительно низкой себестоимости проводимых процедур) представляются методы направленного транспорта ЛС, предполагающие использование аутологичных клеток крови в качествепереносчиков препаратов.
Большинство рассмотренных методов пока находится на стадии разработки и некоторые методы постепенно находят практическое применение за рубежом в медицинеи др. областях. Cуществует возможность использования клеточных носителей (КН) в качестве системы доставки VCR и VBL.
В научных публикациях пока отсутствуют данные о применении КНдля инкапсулирования VCR и VBL. Поэтому актуальны исследования, посвящённые возможностиприменения КН для уменьшения побочных эффектов, улучшения эффективности и разработки лекарственных форм доставки VCR и VBL в патологические очаги.Цель исследования. Цель работы – получение, стандартизация и изучение свойств эритроцитарных носителей, инкапсулированных терпено-индольными алкалоидными противоопухолевыми препаратами.Задачи исследования:1.
Разработать спектрофотометрическую методику качественного и количественного определенияVCR и VLB в субстанциях и лекарственных формах.2. Получить стабильные инкапсулированные эритроцитарные формы VCR и VLB с применениеммодифицированного метода гипотонического лизиса с предварительным набуханием.3. Разработать методику количественного определения VCR и VLB в клеточных формах послепредварительной очистки биоматериалов с помощью гель-хроматографии, позволяющую стандартизовать их по содержанию действующего вещества.4.
Исследовать возможности увеличения эффективности «загрузки» противоопухолевых препаратов VCR и VBL при получении иммобилизованных клеточных форм данных лекарственных веществ.5. Изучить особенности морфологии и физико-химических свойств ЭН после загрузки их ТИА.6. Установить устойчивость клеточных форм VCR и VLB при хранении, а также степень десорбции и кинетику высвобождения ТИА в аутологичной плазме и изотоническом буфере.7. Определить оптимальные условия и сроки хранения полученных клеточных эритроцитарныхформ VCR и VLB.Научная новизна. Разработанной модифицированной методикой гипоосмотического лизиса были впервые получены клеточные (эритроцитарные) формы противоопухолевых алкалоидовVCR и VLB.
Разработаны новые УФ-спектрофотометрические методики идентификации и количественного определения эритроцитарных форм VCR и VLB в субстанциях и лекарственных формах. Установлены биофармацевтические характеристики ТИА препаратов (способность связываться с компонентами плазмы и форменными элементами крови). Установлены оптимальныеусловия изолирования изучаемых алкалоидов из биологического материала. Изучены эффективность включения ТИА (VCR и VLB) в эритроцитарные носители и влияние различных факторовна данный показатель. Исследованы физико-химические параметры ТИА инкапсулированныхэритроцитов после процесса инкапсулирования.
Определены характеристики высвобождения инкапсулированных препаратов из эритроцитов, оптимальные условия и сроки хранения полученныхклеточных носителей.Теоретическая значимость работы. Полученные клеточные формы алкалоидов VCR иVLB представляют интерес для противоопухолевой терапии как перспективные лекарственные системы для внутривенного введения. Применение таких систем значительно снижает их расход длядостижения необходимого терапевтического эффекта вследствие улучшенной фармакокинетики,а также потенциально снижает риск побочных эффектов за счет направленной доставки субстанций, обладающих цитостатическими свойствами.
Экспериментально обоснована возможность использования эритроцитарных носителей в качестве системы доставки изучаемых лекарственных4веществ (VCR и VLB). Определены оптимальные условия для инкапсулирования ТИА препаратовв эритроцитах.Практическая значимость. Полученные клеточные носители с загруженными ТИА препаратами потенциально обладают возможностью для клинических применений.
Масштабное производство лекарственных форм на основе ТИА инкапсулированных эритроцитарных носителейвозможно с применением разработанной методики с системой «EryDex» (от компании «EryDelSPA», Италия) для применения в клинике. Возможность получения лиофилизированных формТИА инкапсулированных ЭН для продления срока годности ЭН. Существуют определенные возможности для пролонгированного действия ТИА препаратов за счет более длительного времениподдержания высокой концентрации в плазме (до 6 ч, по сравнению со свободным в\в введениемпрепаратов (1-1,5 ч).Основные положения, выдвигаемые на защиту:- Результаты качественного и количественного определения VCR и VLB в субстанциях и лекарственных формах с применением разработанной спектрофотометрической методики;- Результаты изучения возможности получения стабильных эритроцитарных форм, инкапсулированных VCR и VLB, с применением модифицированного метода гипотонического лизиса с предварительным набуханием;- Результаты количественного определения VCR и VLB в полученных клеточных формах препаратов после предварительной очистки биоматериалов с помощью гель-хроматографии с применением разработанной методики;- Результаты исследования возможности увеличения эффективности «загрузки» противоопухолевых препаратов VCR и VBL в клеточные носители при использовании сред для инкубации, модифицированных различными агентами (ПЭГ, ДМСО и АТФ);- Результаты оценки морфологии и физико-химических свойств, полученных в работе эритроцитарных носителей после загрузки их ТИА;- Результаты изучения устойчивости клеточных форм VCR и VLB при хранении, степени десорбции и кинетики высвобождения ТИА в аутологичной плазме и изотоническом буфере;- Обоснование оптимальных условий и сроков хранения полученных клеточных эритроцитарныхформ VCR и VLB.Методология и методы исследования.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
