Диссертация (1154825), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Гормоны яичника вызывают измененияслизистой матки (маточный цикл), которые приводят к менструации [155]. Однакопри нарушении рецепции эндометрия или поражении его воспалительнымпроцессом возникает маточная форма аменореи [119]. Принцип обратных связейоказался действенным не только для гормонов системы гипоталамус–гипофиз,гипофиз–яичники, но и системы яичники–гипоталамус. Повышенное содержаниеэстрогенов крови подавляет продукцию ФСГ [85].Под влиянием ФСГ в позднюю стадию лютеиновой фазы цикла начинаетсяфолликулогенез.
Заканчивается он в начале пика выделения гонадотропинов.Фолликулярная фаза длится около 14 дней. «За 1 день до начала менструации сноваповышаетсяуровеньФСГ,чтообеспечиваетвступлениеврост,или32рекрутирование, фолликулов (1–4-й день цикла), селекцию фолликула из когортыоднородных квазисинхронизированных (5–7-й день), созревание доминантногофолликула (8–12-й день) и овуляцию (13–15-й день)» [156].
«В результатеформируется преовуляторный фолликул. Все остальные растущие фолликулыподвергаются атрезии. Селекция единственного фолликула, предназначенного дляовуляции, неотделима от синтеза в нем эстрогенов Активность тека- и гранулезныхклетокрегулируютсямногочисленнымиэндокринными,паракриннымииаутокринными механизмами.
От слаженной работы всех этих механизмов зависитустойчивость продукции эстрогенов» [66].Направленностьизучениявопросоввосстановленияисохранениярепродуктивной функции человека в дальнейшем прогнозировать достаточносложно в связи с бурным развитием науки и медицины, однако, несомненно будутразвиваться фундаментальные исследования на молекулярном и генетическомуровне, позволяющие выявить тонкие механизмы процессов фолликулогенеза,овуляции,сперматогенеза,оплодотворения,имплантациияйцеклетки,патологического течения беременности. После получения полной информации овышеназванных механизмах возможно «эффективное проведение целого рядапрофилактических и лечебных мероприятий для восстановления и сохранениярепродуктивной функции у женщин и мужчин.
На базе фундаментальныхисследований в области репродукции и на основе развития медицинской техникибудет осуществляться разработка новых вспомогательных репродуктивныхтехнологий» [105, 122].Таким образом, в настоящее время накопились многочисленные сведения омеханизмах нарушений репродуктивной системы женщины. Однако дальнейшиеизыскания в этом направлении показали, что регуляция репродуктивной системыимеет и другие звенья. К числу таких факторов можно отнести открытый на рубежеXX и XXI веков кисспептин [29, 106].1.4 Роль кисспептина в регуляции репродуктивной системы женщиныВ 1999 году неподалеку от городка Hershey в штате Пенсильвания был33открыт новый нейропептид кисспептин.
Свое второе название «белок поцелуев» он«получилблагодаряизвестнойпродукцииамериканскойкомпаниипопроизводству шоколада Херши — конфетам Hershey's Kiss» [116]. Лаборатория,где было сделано открытие, находилась неподалеку от одноименной компании.Нейропептид кодируется геном kiSS-1, открытым также в 1999 году. Полагают, чтооткрытый нейропептид, названный «кисспептином», является ключевым «стражемворот» в контроле репродуктивной функции [83, 202].
В 2013 году «в СанФранциско на ежегодной конференции Общества эндокринологии ENDO былипредставлены первые результаты клинических испытаний нового методастимуляции яичников перед процедурой ЭКО с помощью кисспептина. Данныйметод ученые назвали более безопасным и эффективным по сравнению с ужесуществующими методиками стимуляции овуляции» [185, 166]. Экспертыподтвердили успех испытаний — благодаря новой методике появился на светпервый младенец. Начало новой эры в мире вспомогательных репродуктивныхтехнологий было положено [118].Кисспептин и его связанный с G-белком рецептор GPR54 играют ключевуюроль в пубертатном развитии и фертильности.
Предполагают, что ген kiss-1отвечает за синтез протеина, запускающего особую функцию гипоталамуса мозгав начале полового созревания. Ген kiss-1 посылает сигнал другому важному гену,называемому GPR54, который, в свою очередь, побуждает в организмепроизводствогормонов,стимулирующихфизическиепризнакиполовогосозревания [116, 124].Кисспептин, включающий 54 аминокислоты, относится к метастатинамблагодаря его способности подавлять метастазирование, и вовлечен также вбиологию опухолей [19, 206].
Система кисспептин/GPR54 активирует гипоталамогипофизарно-яичниковую систему, но механизмы этого влияния до конца не ясны.Экспрессия мРНК кисспептина обнаружена в гипоталамусе, плаценте, гипофизе,поджелудочной железе, спинном мозге [91, 88]. Предполагают, что половоесозревание наступает в результате активации гипоталамус-гипофиз-гонады подвлиянием взаимодействия кисспептина и его рецептора GPR-54. Возможно, что34взаимодействие кисспептина и его клеточного рецептора GPR54 в мозге являетсяопределяющим фактором в активации нейронов, высвобождающих ГнРГ, который,в свою очередь, управляет секрецией ЛГ и ФСГ, вызывающих в итоге овуляцию[116]. Расстройства, нарушающие взаимодействие кисспептина и его рецепторов,приводят к невозможности овуляции.
Было показано, что кисспептин оказываетсвои эффекты не только на уровне гипоталамуса, но также на уровне гипофиза ияичников. Кисспептин непосредственно стимулирует секрецию ГнРГ изаркуатного ядра гипоталамуса [123, 114].Полагают, что кисспептин играет ключевую роль в метаболическойрегуляции фертильности. В случае отрицательного энергетического балансаэкспрессия гена kiss-1 снижается [106]. Инактивация мутаций GPR54 ведет кгипогонадотропномугипогонадизмуучеловека.Инаоборот,мутации,активирующие сигнальные пути GPR54, связаны с гонадотропин-зависимымпреждевременным половым созреванием [118].
В последнее время обсуждаетсявозможность применения кисспептина с лечебной целью для воздействия нагипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему у человека. Однако крайненеобходимы дальнейшие исследования для прояснения точных механизмов ивозможной роли агонистов и антагонистов рецептора GPR54 [140, 149].В 2009 году впервые с помощью кисспептина было проведено исследованиевозможности восстановления репродуктивной функции у женщин с низкимуровнем гормонов в сыворотке крови. Исследование было проведено в лондонскомImperial College и показало хорошие результаты [28].Более 8 недель этим женщинам делали по две инъекции кисспептина каждуюнеделю.
После введения наблюдалось 48-кратное увеличение уровня ЛГ и 16кратное увеличению уровня ФСГ. Полученные данные позволили сделать вывод отом, что кисспептин позволяет мягко «разбудить» репродуктивную систему.Одновременно естественные регулирующие и защитные механизмам организмапродолжают свою работу. Результаты исследования были представлены насобрании Общества эндокринологии в Манчестере, Великобритания (the Society forEndocrinology BES meeting) [109, 83].35Однако, для начала клинического применения кисспептина необходимоподтверждение этих данных в результате экспериментальных исследований, атакже более масштабных рандомизированных испытаний [136].1.5 Принципы аллометрии в выборе лабораторного животногодля проведения модельного экспериментаБиомоделированиепредполагаетсуществованиедвухкомпонентнойсистемы, состоящей из модели и прототипа, где роль модели играет животное, апрототипом является человек.
При этом исследование модели дает возможностьделать выводы о прототипе. В модели «биологические посылки относятся к одномуобъекту, а научное заключение — к другому» [28]. «Суть экспериментальныхисследований состоит в изучении общих или частных закономерностей измененийв организме человека под влиянием внутренних процессов и факторов внешнейсреды, поэтому необходимы, безусловно, корректные подходы, пути и методыэкстраполяции и переноса данных с биообъектов на человека» [113].
В этой связивполне закономерным становится вопрос о том, как далеко может простиратьсяпонятие аллометрии, которая «включает не только и не столько взаимныеизмерения, как, прежде всего, установление сходства морфофункциональныххарактеристик и иных важнейших параметров в целях экстраполяции» [105].Для экстраполяции полученных результатов модельного экспериментанеобходимо неукоснительно соблюдать принципы аллометрических соотношениймежду животными и человеком, что позволяет выбирать оптимальное животноедля моделирования тех или иных процессов и заболеваний [105, 163].При выборе лабораторного животного при планировании эксперимента поизучению роли кисспептина в репродуктивной системе женщины нами в качествеэкспериментального животного были выбраны крысы линии Wistar.На выбор крыс в качестве модели для эксперимента повлияло несколькофакторов.
В частности, аллометричность функционирования репродуктивнойсистемы крысы и человека. Известно, что в норме частота и амплитуда импульсовгонадотропинов существенно меняется в зависимости от фазы менструального36цикла, причем при сопоставлении пульсаций ЛГ и ФСГ в течение всего цикла уженщины и эстрального цикла у животных (крыса) выявлена их полнаяидентичность [51].Модель на крысах является самой дешевой и самой приближенной к человекумоделью для изучения последствий стимуляции яичников при бесплодии иотсутствии овуляции из всех, которые удалось разработать [125].
Высокаяаллометричность половой системы женщин и крыс подтверждается не толькосхожестью нормального её функционирования, формирования бесплодия, но ианалогичностью процессов инволюции половой сферы [83].«Повышение уровня ФСГ в крови женщин и крыс является первичнымпризнаком, указывающим на начало процесса снижения репродуктивной функции.У женщин это изменение наиболее выражено в периовуляторную фазуменструального цикла, а у крыс повышенный уровень ФСГ выявляют в утро фазыэструса овуляторного цикла» [108].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
