Диссертация (1154718), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Тем неменее, при АНЦА-ассоциированных васкулитах, как правило не происходитизменений уровней компонентов комплемента на системном уровне[185]. Сдругой стороны, некоторые компоненты комплемента (С3, С4, С5а, факторВ) могут быть выявлены в тромбах и атеросклеротически поврежденныхсосудах, где они могут инициировать и поддерживать субклиническоевоспаление[81, 117].
С3 связывается с фибрином, усиливая тем самымстабилизациюсгустка[66].Некоторыеисследователиполагают,чтоинтеграция С3 в фибриновом тромбе при сахарном диабете существенноугнетает процессы естественного фибринолиза[76].Таким образом, установлены многие гуморальные факторы, которыемогут играть определенную роль в патогенезе тромботических явлений приАНЦА-ассоциированных васкулитах. Активность данных факторов внекоторых случаях напрямую связана с хроническим воспалением в рамкахваскулита. С другой стороны, известно, что большое влияние на состояниесистемы гемостаза могут оказывать гены, регулирующие основные еекомпоненты.1.6 Полиморфизмы генов системы гемостазаТромбофилией называется состояние, приводящее к увеличению рискатромботическихсобытий.Традиционноподнимподразумеваются27наследственныегенетическиедефекты,ведущиекнедостаткуантикоагулянтных факторов (протеин С, протеин S, антитромбин III), либо кизбыточной активности прокоагулянтных факторов (например, фактора V(Лейдена)).
В таблице 1 представлены известные на данный моментгенетическиеполиморфизмы,ассоциированныестромбофилическимсостоянием [165].Таблица 1.Полиморфизмы генов тромбофилииГенПолиморфизмФактор V (Leiden)G1691AФактор V HR2 гаплотип1299His/Arg и 1736Met/ValПротромбинG20210AМетилентетрагидрофолатредуктазаC677T(МТГФР)Фактор VIIG10976A, −323 0/10, −402 G/A,−401G/T, HVR4Гликопротеин IIbHPA-3Гликопротеин IIIaT1565C (PLA1/PLA2)ITGA2 (Gp Ia)807C/T и 873G/AГликопротеин Ib–IX–VGp 1bα: A, B, C, D, и HPA-2Ингибитор активатора4G/5G, (CA)n, HindIIIплазминогена 1 (PAI 1)ФибриногенBclI, G455A, α 313T/AТромбомодулинA455V, Ala25ThrФактор XIIIVal34Leu1.6.1 FVПослетого,какбылооткрытоявлениерезистентностикактивированному протеину С, с помощью анализа ДНК у 90% такихпациентов была выявлена единичная мутация, представленная заменойгуанина на аденин в нуклеотидной позиции 1691 в гене фактора V[54, 190].Результатами данной мутации являются замена аргинина на глутамин впозиции 506 и ошибочное распознавание активированным протеином Сглавного участка расщепления фактора V, что ведет к длительной активациипротромбина.
Частота данной мутации составляет 4-5% в европеоиднойпопуляции[189] Основным клиническим проявлением мутации в гене28фактора V являются тромбозы глубоких вен. В ряде проспективныхисследований относительный риск для гетерозиготных вариантов GA былопределен как 2.3[92, 134, 135]. Chamorro AJ et al. (2013) в мета-анализепродемонстрировали, что у пациентов с болезнью Бехчета полиморфизмы F51691 G/A GA и AA имеют статистически значимую взаимосвязь с частотойВТЭО (OШ=2.51; 95% ДИ:1.68 - 3.74; р<0.00001)[47].Гаплотип HR2 FVДанный гаплотип был изучен при анализе случаев резистентности кактивированному протеину С, которые не были связаны с наличиемполиморфизма G1691A.
Его распространенность составляет 8-10%иповышена у пациентов, гетерозиготных по полиморфизму G1691A. Наличиегаплотипа HR2 обусловливает замены 1299His/Arg и 1736Met/Val. В крупныхисследованиях относительный риск венозных тромбозов при данной мутациисоставлял от 1.8 до 10.9. [23, 35, 57]1.6.2 FII (протромбин)Единичная нуклеотидная замена в позиции 20210 гена протромбина,приводящая к замене глутамина на аргинин была впервые описана Poort et al.в 1996 году[128].
Наличие мутации ассоциировано с повышениемконцентрации протромбина в сыворотки крови. Частота полиформизмадостигает 1-4% в европейской популяции[49, 138]. Накоплены данные о том,что относительный риск венозных тромбозов у носителей мутациисоставляет 3-5.[79] В небольшом исследовании, включавшем 79 женщин ввозрасте 18-44 лет с развившимся острым инфарктом миокарда всопоставлении с контрольной группой (n=381) было показано нарастаниемотносительного риска до 4.0 при наличии полиморфизма гена протромбина,особенновкомбинациисдругимифакторамириска,например,29курением[139].
В одном из практических руководств НациональногоИнститута Здоровья (NIH) приводятся данные о повышении риска ВТЭО уносителей гетерозиготного генотипа GA в 2-3 раза, а гомозиготного – в 20раз в сравнении с общей популяцией[156]. Однако, также имеются данныепопуляционного исследования, в котором при длительности наблюдения 10лет в 800 случаях острого инфаркта миокарда, венозных тромбозов и ОНМКу 15 000 мужчин не было обнаружено подобной ассоциации[133].Системнаякраснаяволчанка(СКВ)являетсясистемнымревматологическим заболеванием, ассоциированным с повышенным рискомсердечно-сосудистых и венозных тромбоэмболических осложнений[55].Рядомавторовобсуждаласьвзаимосвязьданныхосложненийсгиперпротромбинемией у пациентов с СКВ, с одной стороны, и с наличиемантител, ассоциированных с АФС, способных связываться с протромбином –с другой. Также в некоторых исследованиях были проанализированыэффекты протромбогенных вариантов гена FII, опосредованно черезувеличение концентрации протромбина плазмы усиливающих процессыкоагуляции[41, 131, 141, 170, 174].1.6.3 Фактор VIIФактор VII является витамин К-зависимым фактором коагуляции,конвертируемым в активную форму посредством взаимодействия стромбином и активированным фактором Х.
Фактор VII кодируетсяединственным геном в хромосоме 13. Всего известно 5 различныхполиморфизмов гена FVII: вставка декануклеотида в позицию 323, заменагуанина на аденин в позиции ДНК 10796, (ведущая к замене аргинина наглутамин в позиции 353 (R353Q) кодируемого белка - приводит к снижениюконцентрации F7 в плазме на 20-25%), замена G-T в позиции 401, замена G-Aв позиции 402 и полиморфизм HVR4.
[165]30В крупном исследовании LITE продемонстрирована взаимосвязьуровня FVII и частоты ВТЭО (р=0.005,ОШ 4.6 (95% ДИ 2.2-9.9))[171].Наитальянской популяции, были получены данные о корреляции “дикого”генотипа G/G с более высокими рисками ОИМ и концентрацией FVII вплазме крови. [83]1.6.4 Фибриноген (FGB)Повышение концентрации фибриногена могут быть независимымфактором риска ОИМ, ОНМК, периферических тромбозов. [70, 108,180]Фибриноген состоит из трех цепей (α-,β- и γ-), каждая из которыхкодируетсясобственнымгеном,расположеннымнадлинномплечехромосомы 4. Были описаны различные варианты полифорфизма геновфибриногена, включающие BclI и 455G/A полиморфизмы гена цепи β и313T/A полиморфизм гена цепи α.
В крупном популяционном исследовании,включавшем более 9000 пациентов была отмечена взаимосвязь междуаллелью 455A и повышением концентрации фибриногена в плазме крови[172]. В литературе отсутствуют публикации, посвященные связи мутацией вгенах фибриногена и ВТЭО, однако имеется ряд работ по анализу влиянияFGB на частоту ОНМК и ОИМ. Результаты исследований, в которыхизучалась взаимосвязь между полимфорфизмами генов фибриногена ичастотой сердечно-сосудистых событий, нельзя назвать однозначными. Так,в одной работе была показана ассоциация между полиморфизмом BclI иповышением частоты ОИМ в возрасте до 65 лет (ОШ, 2.4; 95% ДИ, 1.2 - 4.6).[188] С другой стороны, таких взаимосвязей не было обнаружено в болеекрупных исследованиях, и столь же неоднозначны данные по остальнымполиморфизмам[34, 49, 63, 119]. Более убедительные данные былипредставлены на азиатской популяции Gu L et al.(2014), в мета-анализевыявивших значимость взаимосвязи протромбогенного полиморфизма 455G/A с развитием ОНМК[65].
Обращает на себя внимание работа Hoppe B et31al.(2012), продемонстрировавшая взаимосвязь между наличием аллели FGBA и повышением уровней показателей лабораторной активности (вчастности, С-реактивного белка) в когорте пациентов с ревматоиднымартритом[80].1.6.5 Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR)Мутация C677T в гене MTHFR была впервые описана Frosst et al. в1995 году[61]. Последующая замена аланина на валин в белке-ферменте,являющемся продуктом данного гена, делает его более термолабильным именее активным.
При снижении уровней фолатов в сыворотке крови приналичиигомозиготноймутацииотмечаетсяростконцентрацийгомоцистеина[84]. В ряде исследований было показано, что носительствополиморфизма TT является независимым фактором риска венозныхтромбозов. [45, 105] В отношении артериальных тромбозов, ОИМ, ОНМК вбольшинстве работ данных, свидетельствующих о их взаимосвязи смутациями в гене MTHFR получено не было [22, 100, 144, 148, 179], вединичныхпубликацияхобсуждаетсяотрицательноевлияниеполиморфизмов на течение ИБС.[90, 114] Обращает на себя внимание работаSzamosi et al.(2008), в которой при изучении уровней гомоцистеина и частотыполиморфизмовMTHFR677C/Tу152пациентовссистемнойсклеродермией были выявлены взаимосвязи между гипергомоцистеинемиейи прогрессированием легочной гипертензии, а также риском ВТЭО[166]. Висследовании, опубликованным Борисовым Е.Н.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
