Диссертация (1154718), страница 6
Текст из файла (страница 6)
и др. (2014) отмечалось, чтоу пациентов с системной красной волчанкой с поражением почек ивторичным АФС статистически значимо чаще встречаются мутантныепротромбогенные генотипы MTHFR C677T CT и ТТ (р=0.038, ОШ 3.1 (1.232.7)[4]. Также в мировой литературе присутствуют несколько работ,посвященных анализу влияния полимфорфизмов MTHFR C677T на течение32болезни Бехчета. В одной из них продемонстрирована ассоциацияпротромбогенной аллели Т с пораженияеми органа зрения (р=0.022)[124].1.6.6 Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1)PAI-1 является ингибитором плазминогена, предшественника одного изосновных факторов фибринолиза.
В литературе присутствуют данные овзаимосвязи повышения -концентрации PAI-1 и увеличения риска ОИМ[168]. PAI-1 кодируется единственным геном, расположенным на длиномплече хромосомы 7. Описаны 3 различных полиморфизма гена PAI-1 :деплециянуклеотида(4G/5G)промоторнойобласти,3'HindIII,динуклеотидный повтор CA в интроне 3. С концетрацией уровня PAI-1 вплазме коррелирует полиморфизм 4G/5G [187]. Было показано, что аллель4G связана с более выскоими концентрациями PAI-1, чем аллель 5G, вособенности при гипертриглицеридемии.[104, 125] Данные исследований,посвященных изучения взаимосвязи наличия аллеля 4G и сердечнососудистых осложнений, также как и венозных тромбоэмболическихосложнений противоречивы.
Взаимосвязь была выявлена в работе OsseiGerning et al, в которую были включены 453 пациента, из которых 166 имелиОИМ в анамнезе – ОШ 2.0 (95% ДИ 1.1-3.7)[123]. Также опубликован рядработ по изучению роли полимфорфизмов гена PAI-1 при системной краснойволчанке,и,вчастности,описанавзаимосвязьносительствапромтробогенной аллели 4G c явлениями ТМА, которые выявлялись наряду сволчаночным нефритом при морфологическом исследовании[64].
Прихроническом гломерулонефрита Бобровой Л.А. и соавт. (2010) при анализегенотипов, ассоциированных с прогрессирующим течением болезни былопоказано преобладание аллелей 4G PAI-1 (наряду с аллелью Т MTHFR), приэтом наибольшая частота интерстициального фиброза и корреляция спочечным исходом отмечались у больных с 4G/4G полиморфизмом PAI-1(r=0.5, p=0.04)[2].331.6.7 FXIIIFXIII является фактором гемостаза из семейства трансглутаминаз,основная функция которого заключается в стабилизации фибриновогосгустка. Активация FXIII происходит под действием тромбина и Ca2+.Количество субстратов-мишеней для FXIII составляет около 140, включаяфибрин, фибриноген, фибронектин, витронектин, а также для F13 описанэффект образования поперечных сшивок (cross-links) между молекуламикомпонентов комплемента С3, С4b, C5a, что может определять роль F13 нетолько в процессах коагуляции, но и воспаления[152].Дефицит фактора гемостаза XIII ассоциирован с гипокоагуляцией, чтоотражает его функцию стимуляции образования стабильного фибрина.
Былоописано несколько полиморфизмов, наиболее значимый из которых – G103T– ведущий к замене Val34Leu и последующему снижению активностифактора13,чтопозволяетрасцениватьданныйполиморфизмкак«протективный» в отношении ВТЭО и сердечно-сосудистых событий. Этопредположение получило поддержку в виде данных исследований Catto et al.(221 пациент с ВТЭО и 254 пациента контрольной группы, «случайконтроль»), Franco et al. (189 больных основной группы, 187 – контрольнойгруппы, была показана взаимосвязь только с гомозиготным полиморфизмомTT).[46, 60] По отношению к ОИМ, опубликованы данные о том, чтопротективные полиморфизмы наименее распространены среди когортмолодых пациентов с ОИМ.[91, 176] С другой стороны, в одном изисследований было продемонстрировано, что в группе пациентов с ТЭЛА(n=71) уровень F13 оказался ниже, чем у здоровых пациентов контрольнойгруппы (n=49), что, впрочем, может свидетельствовать и о селективнойкоагулопатиипотреблениясамогоF13приТЭЛА[152].Интереспредставляют работы, посвященные роли F13 в регенеративных процессах.Помимоклассической«трансглутаминазной»активности,F13также34участвует в процессах адгезии тромбоцитов, кроме этого, F13 обусловливаетспособностьпоперечно-сшитого(cross-linked)фибринаизолироватьбактериальные колонии, и поперечно-сшитого фибронектина – ингибироватьапоптоз нейтрофилов[28, 89, 98, 102].
Для пациентов с воспалительнымизаболеваниями кишечника была показана ассоциация низких уровней F13 сбольшей выраженностью кишечных поражений[52, 77].1.6.8 ITGA2 и ITGB3Интегрины представляют собой трансмембранные молекулы адгезии,участвующие в процессе агрегации тромбоцитов [99, 136]. Описаныпротромбогенные полиморфизмы генов ITGA2 (он же известен какгликопротеинGpIa/IIa)гликопротеинGpIIIa,C807TиITGB3ассоциированныеT1565C(PLA1/PLA2)сувеличениемлибоплотноститромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов коллагена и, как следствие, сповышенным риском ОНМК (рис. 5)[99, 136]. В работе Angiolillo et al.отмечалсясниженныйантиагрегантныйэффектклопидогрелясрединосителей аллели Т (PLA2) ITGA2.
[27] В мета-анализе Floyd CN et al.(2014)носительство полиморфизма PLA2 было ассоциировано с увеличением рискаОИМ, особенно в молодом возрасте и без традиционных факторов рискасердечно-сосудистыхосложнений(OШ1,077, 95% ДИ1,024-1,132;p = 0,004)[59]. В мировой литературе содержатся минимальные данные повзаимосвязи мутаций в генах ITGA2 и ITGB3 c ВТЭО. В работе Bianconi et al(2015)среди112пациентовсколоректальнымракомбылапродемонстрирована ассоциация протромбогенного полиморфизма rs3809565ITGB3 с повышением частоты ВТЭО[171].
На когорте пациентов из ИранатакжебылпоказаноповышениерискаВТЭОсрединосителейпротромбогенной аллели С 1565 T/C ITGB3 (ОШ 6,65 (95% ДИ 3,0914,30)[171].35Рисунок 5. Экспрессия рецепторов Gp1a при различных полиморфизмах генаITGA2[27].1.7 Полиморфизмы генов тромбофилии АНЦА-ассоциированныхваскулитахВ работе Sebastian JK et al. (2007) cреди 65 пациентов с ГПАгетерозиготный полиморфизм GA гена FV был выявлен у 1(1.5%),гетерозиготный полиморфизм GA гена FII – у 2(3%) и гомозиготная мутацияMTHFR TT – у 2(3%). У всех пациентов с мутациями генов FVII и FII ванамнезе отмечено развити е ВТЭО.
4(14%) из 29 пациентов с ВТЭО имелипо меньшей мере одну мутацию в одном из вышеперечисленных генов. Приэтом авторы не оценивали влияние гетерозиготных вариантов генаMTHFR[150]. В другом исследованииидиопатическими ВТЭОу 40%из 162больныхсбыла выявлена по меньшей мере одна такаямутация[142].В прочих исследованиях не было выявлено различий в частотемутаций в генах FV(1%), протромбина(3%), MTHFR (9%) среди больныхГПА и общей популяцией[150].1.8 Заключение36Таким образом, в настоящий момент отсутствуют ясные представленияо возможных прогностических факторах ВТЭО при АНЦА-ассоциированныхваскулитах. Можно предполагать факт взаимосвязи активности васкулита сриском ВТЭО, при этом не определены точные клинические факторы,отражающие данную активность и, в то же время, являющиеся предикторамиразвития ВТЭО.
Также неясны показания к скринингу тромбозов глубокихвенубольныхАНЦА-ассоциированнымиваскулитами.Вмировойлитературе имеется мало данных о роли полиморфизмов генов системыгемостаза в особенностях течения АНЦА-ассоциированных васкулитов, ипрактически не представлены мнения о вероятном вкладе протромбогенногогенетического влияния в риски ВТЭО.37ГЛАВА 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ2.1 Характеристика обследованных групп пациентовВисследованиебыливключены377пациентовсАНЦА-ассоциированными васкулитами, наблюдавшихся в Клинике нефрологии,внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева УКБ№3Первого МГМУ имени И.М. Сеченова с января 2004 по декабрь 2016 года.Диагнозы устанавливались согласно рекомендациям Конференции в ЧапелХилле(2012).Критериямидлявключениявисследованиебылиустановленный диагноз АНЦА-ассоциированного васкулита и подписанноеинформированное согласие.Исследование изначально включало отдельную проспективную часть,в которую вошли 99 пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА, наблюдавшихся вклинике стационарно с июня 2013 года по ноябрь 2015 года, которым сцелью скрининга бессимптомных ТГВ однократно выполняли УЗДГ веннижних конечностей.
Контрольную группу составили 514 пациентов,сопоставимых по полу и возрасту с основой группой, которым амбулаторно врамках профилактического осмотра выполнялась УЗДГ вен нижнихконечностей. В анализ не включались пациенты с клиническими признакамиВТЭО.Активность васкулита оценивали с помощью индекса BVAS, которыйрассчитывался на момент выполнения УЗДГ.Для оценки риска ВТЭО использовали шкалу Padua Prediction Score,котораявключаетследующиефакторы:активноеонкологическоезаболевание(3 балла), наличие ВТЭО в анамнезе, за исключением тромбозовповерхностных вен(3), иммобилизация(3), документально подтвержденноетромбофилическое состояние(3), недавние (не более 1 месяца) травма либохирургическое вмешательство(2), возраст от 70 лет (1), сердечная илидыхательная недостаточность (1), острый инфаркт миокарда или острое38нарушение мозгового кровообращения(1), острое инфекционное и/илиревматологическоезаболевание(1),ожирение≥30кг/м2),(ИМТсопутствующая гормональная терапия (1)[30].
При сумме баллов, равной 4 иболее, риск ВТЭО расценивался как высокий. Наличие сахарного диабетатакже считали значимым фактором риска[37]. УЗДГ вен нижних конечностейвыполняли с использованием аппарата GE LOGIQ S8 с линейным датчиком10-14 MHz согласно стандартному протоколу[32].Всепациенты(n=377),включенныевретроспективнуючастьисследования, были обследованы по стандартной клинической тактике дляАНЦА-ассоциированныхинструментальныеваскулитов,включаялабораторныеидиагностические методы: общий анализ крови слейкоцитарной формулой, СОЭ, С-реактивный белок, оценка биохимическихпоказателей (АСТ, АЛТ, ГГТ, общий билирубин,креатинин, мочевина,общий белок, альбумин, Na+/K+/Cl-), фибриноген, общий анализ мочи.Уровень АНЦА оценивался с помощью метода ИФА c верхней границейнормы 5 МЕ/мл.Активность васкулита оценивали с помощью Бирмингемского ИндексаАктивности Васкулита (BVAS score version 3) (приложение 1).
Такжеоценивался индекс необратимых поражений в результате васкулита VasculitisDamage Index (VDI) (приложение 2). Оценивались случаи венозныхтромбоэмболическихосложнений(ТГВ–верификацияспомощьюУЗДГ,ТЭЛА – компьютерная томография органов грудной клетки сконтрастированием), тромобзов поверхностных вен, венозные тромбозыдругих локализаций.У 85 пациентов проводилось исследование полиморфизма генов,ассоциированных с тромбофилией : MTHFR 677 C/Т, FV 1691 G/A, FII 20120G/A, FGB 455 G/A, PAI-1 675 5G/4G, ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C, FVII10976 G/A, FXIII 103 G/T. Затем выделялись группы пациентов с различнымиаллельными вариантами, и между ними проводилась оценка различий поклинико-лабораторным признакам.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
