Диссертация (1154718), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В отечественных источниках по данным Шилкиной А.П.прогрессирование атеросклероза имеет взаимосвязь с активностью АНЦАассоциированного васкулита[20]. В исследовании Е.И. Кузнецовой и соавт.(2014) они отмечались у 10 (9.8%) из 102 пациентов с АНЦАассоциированными васкулитами, в том числе ОНМК – у 3, ОИМ – у 4 иатеросклеротический стеноз коронарных артерий более 70% диаметрасосуда, подтвержденный ангиографией, - у 3. Подчеркивается, что кромевысокой частоты традиционных факторов риска сердечно-сосудистыхосложнений в обследованной когорте, также отмечалась взаимосвязьнарастаниякардиологическихрисковсвысокимибалламииндекса20повреждений при васкулите (VDI) и высокими кумулятивными дозамициклофосфамида, что можно интерпретировать как влияние тяжести теченияваскулита [7].Такимобразом,результатынесколькихдостаточнокрупныхисследований и мета-анализа позволяют предполагать повышение рискаразвитияВТЭОубольныхАНЦА-ассоциированнымиваскулитами.Некоторые авторы отмечают более высокую частоту их в период активностисистемного васкулита.
Развитие ВТЭО в большинстве случаев нельзя былообъяснить традиционными факторами риска тромбообразования, но такженельзя утверждать о том, что были определены и специфические факторы,связанные с АНЦА-ассоциированным васкулятом, которые могли быявляться предикторами ВТЭО. Следует отметить, что отечественнаялитературанесодержитработ,посвященныхВТЭОприАНЦА-ассоциированных васкулитах, и сами васкулиты на российской популяцииизучены мало.1.5 Механизмы развития тромбоза при АНЦА-ассоциированныхваскулитахОсновными причинами развития венозного тромбоза считают стазкрови, гиперкоагуляцию и повреждение эндотелия, которые составляюттриаду Вирхова [182].
Все эти факторы могут играть роль в патогенезе ВТЭОу больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами. Например, причинойстаза крови может быть частичная иммобилизация, которая нередкоотмечается в начале болезни у больных тяжелым системным васкулитом[161].Воспаление ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, котораяусиливается при неконтролируемом течении заболевания[38]. Кроме того,системное воспаление может способствовать усилению свертывания крови засчет нарушения баланса между про- и антикоагулянтами и подавленияфибринолиза[186].
Воспаление вызывает активацию свертывающей системыкрови[53]. При воспалении эндотелий сосудов является одной из основных21мишеней действия цитокинов, а сами эндотелиальные клетки активноучаствуют в образовании ряда провоспалительных цитокинов и хемокинов(фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкин [ИЛ]-1, ИЛ-5,ИЛ-6, ИЛ-8, тромбоцитарный фактор роста, моноцитарно-хемотаксическиебелки 1 и 3) и, таким образом, поддерживают воспалительные реакции[94].На поверхности эндотелиальных клеток экспрессируются молекулы адгезиии факторы роста, которые обеспечивают не только миграцию лейкоцитов вткани и воспалительный ответ, но и участвуют в процессах свертываниякрови.
Концентрация растворимых форм Р-селектина коррелирует стромбоцитарной и эндотелиальной активностью[126]. В экспериментальныхисследованиях уровень Е- и Р-селектинов увеличивался при остром венозномтромбозе,аингибированиеселектиновприводилокуменьшениютромбообразования[115, 153]. Кроме того, воспаление оказывает прямоедействие на образование фибрина за счет экспрессии тканевого фактора наэндотелиальных клетках и моноцитах, дисфункции антикоагулянтныхмеханизмов и блокады фибринолиза.
Образование тканевого фактора (споследующейактивациейвнешнегопутисвертываниякрови)привоспалении происходит, прежде всего, под влиянием цитокинов (главнымобразом, ФНО-альфа), а также других факторов, в том числе С-реактивногобелка, гипоксии и тромбина[145]. Снижение концентрации антитромбина IIIсвязано с повышенным его потреблением вследствие усиленной генерациитромбина эластазой, вырабатываемой активированными нейтрофилами[48].Под влиянием цитокинов ухудшается синтез эндотелиальными клеткамигликозаминогликанов, обеспечивающих активацию антитромбина III[39].Провоспалительные цитокины (интерлейкин 6, ФНО-a) снижают активностьестественных антикоагулянтов крови (протеина C, протеина S, антитромбинаIII). Одновременно тканевой фактор (ТФ) связывается с фактором VIIa, что, вконечном итоге, приводит к повышенному образованию тромбина.
Наповерхности субэндотелиальных клеток после формирования комплексатканевый фактор-VIIа образуется фактор Ха, который вызывает активацию22тромбоцитов и факторов V, VIII, IX и ХI. Кроме того, при воспаленииувеличивается активность ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1)приводящая к замедлению процессов фибринолиза. Внутрисосудистоеобразование фибрина и нарушение его деградации приводят к гиперкоагуляции при системных васкулитах. С другой стороны, активация каскадасвертывания сама по себе вызывает высвобождение провоспалительныхфакторов – ИЛ-1b, ИЛ-6, CD40, группы киназ RANTES, тромбоцитарногофактора-4.
Тем самым формируется замкнутый круг: воспаление – тромбоз –воспаление (рис. 3)[160].Рисунок 3. Взаимосвязь иммунного воспаления и гиперкоагуляции присистемных васкулитахОпределенный вклад в повышенное тромбообразование при АНЦАассоциированныхваскулитахглюкокортикостероидами.Вможет2013годувноситьдатскимиученымитерапиябылоопубликовано крупное популяционное исследование, в котором изучалсяриск развития ВТЭО при лечении препаратами этой группы[86]. ЧастотаВТЭО была выше всего в течение первых 90 дней после начала лечения, атакжеповышаласьприувеличениикумулятивнойдозыглюкококортикостероидов.
Следует отметить, что риск развития ВТЭО былповышен при применении не только системных глюкокортикостероидов, нои ингаляционных. D.Stuijver и соавт. в исследовании случай-контроль также23выявили значительное увеличение риска развития ТЭЛА в течение первых 30дней после начала лечения системными глюкокортикостероидами (ОШ 5,9).При увеличении длительности терапии риск ВТЭО постепенно снижался.Наиболее значительное увеличение риска ТЭЛА было отмечено приприменении глюкокортикостероидов в более высоких дозах (30 мгпреднизолона; ОШ 9,6).
Следует отметить, что глюкокортикостероидытеоретически могут давать протективный эффект в отношении развитияВТЭО за счет подавления активности системного воспаления [162].Обсуждается также роль АНЦА в патогенезе тромбозов. Былопоказано, что при наличии АНЦА к протеиназе-3 в крови определяютсяантикомплементарныепревращениеПР3-антитела,плазминогенавкоторыеплазмин,теммогутсамымблокироватьзамедляятромболитические процессы[33, 127]Причиной ВТЭО при аутоиммунных заболеваниях может бытьантифосфолипидный синдром, обусловленный образованием антител кфосфолипидам и/или фосфолипидсвязывающим белкам (кофакторам)[6, 10,12].
Чаще всего выявляют волчаночный антикоагулянт и антитела ккардиолипину. Последние определялись у 1-32% больных ГПА обычно внизком титре, однако корреляция между развитием ВТОЭ и наличиеантифосфолипидных антител при АНЦА-ассоциированных васкулитах невыявлена[109, 111, 143, 161].При ЭГПА определенный вклад в развитие ВЭТО может вноситьгиперэозинофилия.
Продукты активации эозинофилов, в том числе тканевыйфактор свертывания, главный основной белок (MBP), эозинофильныйкатионный белок (ECP) и эозинофильная пероксидаза (EPOx), вызываютактивацию фактора X [113]. Главный основной белок и эозинофильныйкатионный белок ингибируют активацию фактора XII, за счет чегоугнетается образование плазмина, блокируются экзогенный и эндотелиальносвязанный гепарин, стимулируется выработка тромбоцитарного фактора 4, и,как следствие, происходит ингибирование тромболитических процессов.24Кроме того, эозинофильная пероксидаза стимулирует продукцию тканевогофактора свертывания клетками эндотелия[25, 103].ПодтверждениемсклонностибольныхАНЦА-ассоциированнымиваскулитами к тромбообразования могут служить результаты исследований,авторы которых изучали различные показатели свертывания крови при этихзаболеваниях.
Т.Ма и соавт. обследовали 321 больного активным АНЦАассоциированным васкулитом и 78 пациентов с ремиссией системноговаскулита. В активную фазу заболевания уровни D-димера, продуктовдеградации фибрина и число тромбоцитов были достоверно выше, чем времиссию. Уровни D-димера коррелировали с СОЭ и концентрацией Среактивного белка, а повышенные уровни D-димера ассоциировались с болеевысокими значениями BVAS[101].По данным J.Hao и соавт., у больных АНЦА-ассоциированнымиваскулитами частота образования антител к плазминогену – ключевомукомпоненту фибринолитической системы – была достоверно выше, чем уздоровых людей (р=0,003), особенно в активную фазу заболевания.
Уровниантител к плазминогену коррелировали с СОЭ, сывороточными уровнямикреатинина и D-димера и числом клубочков с полулуниями в биоптатахпочек.Такимобразом,циркулирующиеантителакплазминогенуассоциировались с активностью системного васкулита и поражения почек[69]. M.Hilhorst и соавт.выявили усиление коагуляции у пациентов сремиссией АНЦА-ассциированного васкулита. Повышение уровня фактораVIII у обследованных больных указывало на сохранение активации и/илидисфункции эндотелия, которые могли быть причиной прокоагулянтногосостояния[78].Возможным механизмом индукции тромбоза и воспаления при АНЦАассоциированных васкулитах считают также образование нейтрофильныхвнеклеточных ловушек [87]. С момента открытия механизма NETоза, какодного из вариантов гибели нейтрофилов, и в то же время, одного изпатогенетических механизмов развития АНЦА-ассоциированных васкулитов,25предметом дискуссии является гипотеза о прокоагулянтных эффектахпродуктовданногопроцесса.Так,быливыделеныосновныепрокоагулянтные агенты-продукты NETоза : отрицательно заряженные нити ДНК способны активировать фактор Х высвобождениегистоновприводиткактивациитромбоцитов,опосредуемого через системы toll-like receptors (TLR), и тромбина,посредством ускорения деградации тромбомодулина и протеина С сериновыепротеазы(нейтрофильнаяэластазаикатепсин4)ингибируют эффект антитромбина-3 и ингибитора пути тканевогофактора гемостаза, катепсин 4 также активирует тромбоцитарныйрецептор, активируемый протеазамиодним из продуктов NETоза является непосредственно сам ТФгемостаза нитихроматинапредставляютсобойтромбоцитов и эритроцитов (рис.
4)[132]Рис. 4. Прокоагулянтные продукты NETозакаркасдляаггрегации26Представляют также интерес современные представления о ролисистемы комплемента в патогенезе АНЦА-ассоциированных васкулитов иразвитии тромботических осложнений. Schreiber et al. продемонстрировалиспособностьнадосадочнойцентрифугированияжидкости,образовавшейсяАНЦА-активированныхнейтрофиловпослеиндуцироватьактивацию альтернативного пути комплемента, приводящую к продукциианафилотоксина С5а[146]. При морфологическом исследовании биоптатовпочки пациентов с МПА в клубочках выявляют мембрано-атакующийкомплекс (МАК), С3d и фактор активации альтернативного пути В.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
