Диссертация (1154718), страница 13
Текст из файла (страница 13)
При последующей госпитализации в Клинику имени Е.М.Тареевалабораторныхпризнаковрецидиваактивноговаскулитаобнаружено не было (СОЭ, СРБ, АНЦА – в норме, изменения мочи умеренные(эритроциты 9500 в 1 мл в пробе по Нечипоренко, суточная протеинурия 0.4г)), однако с учетом развития ТЭЛА, в генезе которой не исключалисьфакторыиммунноговоспаления,былоприняторешениеусилитьиммуносупрессивную терапию - назначен циклофосфамид внутрь в дозе400мг в неделю, наряду с продолжением поддерживающей терапиипреднизолоном 15мг/сут.
В последующие месяцы общее состояние пациентаоставалосьудовлетворительным.исследованиемаркеровБылотромбофилии,выполненовыявившеегенетическоепромтромбогенныеполиморфизмы ITGA2 807 TT, ITGB3 1565 TC, PAI-1 5G4G, FGB 455 GA.. При90контрольной госпитализации в Клинику имени Е.М. Тареева в октябре 2012г.констатированосохранениеремиссиизаболевания,отмечаласьминимальная эритроцитурия (2500 в 1мл в пробе по Нечипоренко), другихпроявлений активности васкулита, в частности ее иммунологическихмаркеров, не отмечено. Проведена контрольная УЗДГ, выявившая толькопризнаки пристеночного тромбоза общей бедренной вены без нарушенияпроходимости.Рекомендованопродолжениепроводимойтерапии:преднизолон 15мг в сутки, циклофосфамид 400мг внутрь в неделю, варфарин5мг в сутки.
Пациент возобновил трудовую деятельность, самочувствиеостается удовлетворительным.Приведенноеклиническоенаблюдениеиллюстрируетразвитиепроксимального ТГВ и ТЭЛА у пациента мужского пола с наличиемсерьезных поражений почек и легких в рамках ГПА, и также являющегосяносителем мультигенной тромбофилии.91ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВВ нашем исследовании частота ВТЭО в большой выборке пациентов сразличными вариантами АНЦА-ассоциированных васкулитов составила7,2%, или 1,31 на 100 пациенто-лет и была сопоставимой с таковой в другихсходных исследованиях[161].
Следует отметить, что в первые 6 месяцевпосле установления диагноза васкулита частота ВТЭО увеличилась до 6,9 на100 пациенто-лет. По данным мета-анализа J. Heit и соавт., в общейпопуляции частота ВТЭО составляет 0,104-0,183 на 100 человеко-лет[75].Таким образом, у больных АНЦА-ассоциированным васкулитом онавозрастает примерно в 9 раз[110]. У пациентов с ЭГПА и МПА частотаВТЭО была почти в два раза выше, чем у больных ГПА, однако различияриска развития ВТЭО в целом, а также ТГВ, в том числе проксимального, иТЭЛА между тремя группами оказались недостоверными. Таким образом,риск развития ВТЭО не зависел от варианта АНЦА-ассоциированноговаскулита.У пациентов с ВТЭО отмечалась более часто встречалось активноепоражение легких, которое оценивали с помощью легочного BVAS.
Следуетотметить, что мы не учитывали возможный вклад ТЭЛА в суммарный баллпо шкале BVAS, поэтому полученные результаты свидетельствуют оразличиях в тяжести поражения легких, ассоциированного именно с АНЦАваскулитом. Другие авторы не отмечали связь ВТЭО с тяжестью поражениялегкихприАНЦА-ассоциированномваскулите.Крометого,средипациентов, перенесших ВТЭО, была выше доля мужчин, а медиана возрастабольных составила 54 года. В общей популяции риск ВТЭО такжеувеличивается у мужчин после 45 лет [116].В 60% случаев ВТЭО развивались в течение 12 мес после установлениядиагноза АНЦА-ассоциированного васкулита, а в 40% – в течение первых 6мес.
Сходные данные получили P. Stassen и соавт.[161]. Наиболее вероятнойпричиной такой закономерности являются общие механизмы развития92васкулита и тромботических процессов. Воспаление вызывает активациюсвертывающей системы крови. На поверхности эндотелиальных клетокэкспрессируются молекулы адгезии и факторы роста, которые обеспечиваютне только миграцию лейкоцитов в ткани и воспалительный ответ, но иучаствуютвпроцессахсвертываниякрови.Вэкспериментальныхисследованиях уровень Е- и Р-селектинов увеличивался при остром венозномтромбозе,аингибированиеселектиновприводилокуменьшениютромбообразования. Кроме того, воспаление оказывает прямое действие наобразованиефибриназасчетэкспрессиитканевогофакторанаэндотелиальных клетках и моноцитах, дисфункции антикоагулянтныхмеханизмов и блокады фибринолиза. Образование тканевого фактора (споследующейактивациейвнешнегопутисвертываниякрови)привоспалении происходит, прежде всего, под влиянием цитокинов (главнымобразом, фактора некроза опухоли-α), а также других факторов, в том числеС-реактивного белка, гипоксии и тромбина.
Снижение концентрацииантитромбина III связано с повышенным его потреблением вследствиеусиленнойгенерациитромбинаэластазой,вырабатываемойактивированными нейтрофилами. Под влиянием цитокинов ухудшаетсясинтез эндотелиальными клетками гликозаминогликанов, обеспечивающихактивацию антитромбина III. Провоспалительные цитокины снижаютактивностьвоспаленииестественныхантикоагулянтовувеличиваетсяактивностькрови.Кромеингибитора-1того,приактиватораплазминогена (PAI-1) приводящая к замедлению процессов фибринолиза. Сдругой стороны, активация каскада свертывания сама по себе вызываетвысвобождение провоспалительных факторов – интерлейкинов-1b и -6,CD40, группы киназ RANTES, тромбоцитарного фактора-4. Тем самымформируется замкнутый круг: воспаление – тромбоз – воспаление.В первые полгода после установления диагноза системного васкулитапроводится индукционная иммуносупрессивная терапия, как правило,включающая в себя глюкокортикостероиды в высоких дозах.
В 2013 году93датскимиученымибылоопубликованокрупноепопуляционноеисследование, в котором изучался риск развития ВТЭО при леченииглюкокортикостероидами. Частота ВТЭО была выше всего в течение первых90 дней после начала лечения, а также повышалась при увеличениикумулятивной дозы глюкококортикостероидов. D.Stuijver и соавт. висследовании случай-контроль также выявили значительное увеличениериска развития ТЭЛА в течение первых 30 дней после начала лечениясистемнымиглюкокортикостероидамидлительноститерапиирискВТЭО(ОШ5,9).постепенноПриувеличенииснижался.Наиболеезначительное увеличение риска ТЭЛА было отмечено при примененииглюкокортикостероидов в более высоких дозах (30 мг преднизолона; ОШ9,6)[163].После 12 месяцев от момента установления диагноза риск развитияВТЭО снижается, однако он остается существенно выше такового в общейпопуляции.
В нашем исследовании частота ВТЭО более чем через 1 год отмомента установления диагноза составила 0,48 на 100 пациенто-лет и былапримерно в 1,5 раза выше таковой у пациентов, госпитализированных встационар в связи с острым заболеванием[75].Основным ограничением нашего исследования был ретроспективныйдизайн, который затруднял оценку всех возможных факторов рискатромбообразования. Тем не менее, нами было обследовано большое числопациентов с различными вариантами АНЦА-ассоциированных васкулитов,которые на протяжении многих лет наблюдаются в нашей клинике.Соответственно, результаты исследования позволили достаточно надежнооценить частоту ВТЭО у больных АНЦА-ассоциированным васкулитом.Скрининг бессимптомных ТГВ, проведенный с помощью УЗДГ у 99пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами позволил выявить 8(8.1%) случаев бессимптомного дистального тромбоза глубоких вен.
Такимобразом,мывыявилиболеечем20-кратноеувеличениечастотыбессимптомного ТГВ у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами по94сравнению с таковой в контрольной группе пациентов без аутоиммунныхзаболеваний, сопоставимых по полу и возрасту. Риск развития ВТЭО былповышен у пациентов со всеми тремя васкулитами, особенно при наличииактивности заболевания и в первые несколько месяцев после установлениядиагноза. Частота традиционных факторов риска ВТЭО была очень низкой вобеих группах. Следует отметить, что у всех пациентов был диагностированизолированный дистальный ТГВ, который приводит к развитию ТЭЛАзначительно реже, чем проксимальный ТГВ[44, 184].Практически у всех пациентов риск развития ВТЭО, которыйоценивали с помощью шкалы Padua Prediction Score, был низким.
Даннаяшкала используется для выделения групп низкого и высокого риска ВТЭОсреди госпитализированных пациентов и определения целесообразноститромбопрофилактики[30].УпациентовсТГВсредниедозаглюкокортикостероидов и уровень АНЦА были выше, чем у пациентов безТГВ. Эти различия были ожидаемыми, так как у всех пациентов с ТГВимелись признаки активности васкулита.
Нельзя исключить, что лечениеглюкокортикостероидами могло способствовать увеличению частоты ТГВ,учитывая их протромбогенную активность [86]. Частота бессимптомногоТГВ у пациентов контрольной группы оказалась низкой (0,4%) исопоставимой с таковой (1,8%) в недавно опубликованном исследовании М.Zubrow и соавт. (2014), которые проводили УЗДГ вен нижних конечностей сцелью скринига ТГВ 1071 госпитализированному пациенту в течение 48 чпосле поступления в стационар[191].ПрогностическоезначениебессимптомногоТГВостаетсяспорным[191].
К тому же в нашем исследовании у всех пациентов былдиагностирован изолированный дистальный ТГВ, который приводит кразвитию ТЭЛА значительно реже, чем проксимальный ТГВ[62].Темнеменее,опубликованыисследования,демонстрирующиеклиническое значение дистального ТГВ, который по крайней мере следуетсвоевременно диагностировать[62]. В последнем руководстве American95College of Chest Physicians (ACCP) указано, что применение дополнительныхдиагностических методов не рекомендуется только в тех случаях, когдавероятность наличия или прогрессирования дистального ТГВ у пациентанизкая [62].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
