Диссертация (1154718), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Соответственно, высокая частота дистального ТГВ в нашемисследовании может служить основанием для проведения УЗДГ всемпациентам с активным АНЦА-васкулитом или как минимум в первыенесколько месяцев после установления диагноза. Установлено, что безлечениядистальныйТГВв15%случаевраспространяютсянапроксимальные вены нижних конечностей и даже бессимптомном теченииможет привести к развитию посттромбофлебитического синдрома [107, 181].Факторами риска проксимального распространения тромбоза являютсяповышение уровня Д-димера, локализация тромбоза вблизи проксимальныхвен либо его протяженность, одновременное поражение нескольких вен,размер тромба >7 мм, отсутствие обратимого провоцирующего фактора ТГВ,активное онкологическое заболевание, ВТЭО в анамнезе[88].
Для АНЦАассоциированных васкулитов характерно персистирующее воспаление,которое хотя и не относится к указанным факторам риска, тем не менееможет ухудшить течение дистального ТГВ, по крайней мере у частипациентов.Выбор тактики ведения дистального ТГВ у пациентов с АНЦАассоциированнымиваскулитамисложен,учитываянеопределенноеклиническое значение ТГВ вен голени, особенно бессимптомного. При метаанализе рандомизированных и когортных исследований R. De Martino исоавт. показали, что частота ТЭЛА (ОР 0,12 , 95% ДИ 0,02-0,77, р=0,03) ираспространения тромбоза (ОР 0,29, 95% ДИ 0,14-0,62, р=0,04) у пациентов сдистальным ТГВ значительно снижалась при лечении антикоагулянтами,однакометодологическоекачествопроведенныхисследованийбылонизким[106].В рекомендациях ACCP выделены два возможных варианта веденияпациентов с дистальным ТГВ: (1) назначение антикоагулянтов и (2)96наблюдение и применение антикоагулянтов только при наличии признаковраспространения ТГВ при УЗДГ в динамике (например, через 1 и 2недели)[88].
Следует отметить, что данные рекомендации касаются толькоТГВ, сопровождающегося клиническими проявлениями. У пациентов сбессимптомнымТГВэффективностьантикоагулянтнойтерапииврандомизированных клинических исследованиях не изучалась, а польза ееможет быть меньшей [88]. Однако наличие персистирующего воспаления,которое увеличивает риск развития клинически явных ВТЭО, и низкий рисккровотечений могут служить основанием для назначения антикоагулянтовпациентам с АНЦА-ассоциированными васкулитами и бессимптомным ТГВ.Если антикоагулянты были назначены, то их прием следует продолжить втечение не менее 3 месяцев. В нашем исследовании полный регресс илиреканализация ТГВ в результате применения антикоагулянтов былидостигнуты у 4 из 6 пациентов, тогда как у 1 пациента развился умеренновыраженный посттромбофлебитический синдром, а 1 пациент умер отострого инфаркта миокарда.Наше исследование имеет определенные ограничения.
Мы не измерялисодержание Д-димера, так как оно может быть повышено при активномАНЦА-ассоциированном васкулите и при отсутствии ВТЭО[101].У 85 пациентов из 377 исследовались полиморфизмы генов системыгемостаза. Полиморфизм гена MTHFR 677 С/T в нашем исследованииассоциирован с наличием поражения легких (р=0.007, ОШ 4.305 95% ДИ1.547-11.983) и более высоким баллом VDI (6 против 4.5, р=0,035). Влитературе встречается единственное упоминание о взаимосвязи мутации вгене MTHFR и поражения легких в рамках аутоиммунного заболевания –Szamosi et al.
(2008) на когорте из 152 пациентов с системной склеродермиейпродемонстрировали,чтопрогрессированиелегочнойгипертензиииповышение риска ВТЭО были связаны с носительством протромбогеннойаллели Т и гипергомоцистеинемией. В нашей работе оценка уровнягомоцистеина не проводилась.97ПолиморфизмгенаFXIII103G/Tприводиткснижениютрансглутаминазной активности фактора гемостаза FXIII, и , тем самымобусловливается его протективный эффект в отношении ОИМ и ТЭЛА[46,91, 95].
Однако в нашем исследовании пациенты, являющиеся носителямипротективных генотипов характеризовались более ранним возрастом дебютаваскулита (р=0,049) и тенденцией к более высокому баллу VDI на моментокончания наблюдения (р=0,098). По нашему мнению, это может бытьсвязано с участием FXIII не только в процессах гемостаза, но и регуляциивоспаления за счет взаимодействия с витронектином, ингибированияапоптоза нейтрофилов.
Схожие данные были продемонстрированы в работахD' Argenio et al. (2001) и Higaki et al. (2006), в которых на когортах пациентовс язвенным колитом и болезнью Крона, соответственно, отмечаласьпреобладание высокой тяжести колита и медленное достижение ремиссии уносителей генотипов FXIII 103 G/A, ассоциированных со сниженнойактивностью фактора [52, 77].Мы не наблюдали статистически значимых различий среди больных сразличными аллельными вариантами генов FV 1691 G/A (Лейдоновскаямутация)областии FII 20210 G/A, которые являются наиболее изученными внаследственныхсущественныеразличиятромбофилий.вТакженеклинико-демографическихбыливыявленыхарактеристикахпациентов с вариантами генов, участвующих в регуляции тромбоцитарногокомпонента гемостаза – ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C, гена PAI-1 675G4G, мутация в котором снижает скорость фибринолиза, и гена FGB 455G/A, коррелирующего по данным различных авторов со снижение уровняфибриногена[172, 187].У пациентов с минорной аллелью А гена FVII 10976 G/A в нашемисследовании с тенденцией к статистической значимости реже встречалосьпоражение почек (р=0,075), а также несущественно более низкой быламедиана балла BVAS в дебюте заболевания (р=0,173).
Продукт гена FVIIявляется витамин-К зависимым фактором системы гемостаза, активируемым98привзаимодействиисFXaитромбином.Внекоторыхработахдемонстрируется снижение риска сердечно-сосудистых событий у носителейпротективной аллели А, что связывается со снижением уровня FVII в плазмена 20-25%[83, 165].При анализе влияния генетических полиморфизмов на риск развитияВТЭОмырассматриваликлиническиявныеВТЭОсовместносбессимптомными ТГВ с целью увеличения объема выборки. С тенденцией кстатистической значимости пациенты с ВТЭО чаще являлись носителямипротромбогенной Лейдоновской мутации FV 1691 G/A (р=0,094).
Поостальным восьми генам существенных различий в распределении генотипови алллелей обнаружено не было, однако у таких больных обращало на себявнимание незначительно превышение частот наличия мутаций ITGA2 807C/T, PAI-1 675 5G4G и FGB 455 G/A. Нами была введена системакодирования, при которой наличие мутантной аллели в каждом изперечисленных четырех генов оценивалось в 1 условный балл, внезависимости от гетерозиготности или гомозиготности генотипа.
Присравнении суммарного балла в группах пациентов с ВТЭО и без, у первых оноказался значительно более высоким (р=0,007). Таким образом, вероятноименно совместное влияние полиморфизмов генов, связанных с различнымикомпонентамисистемыгемостаза(тромбоцитарный,гуморальный,фибринолитический), может вносить значимый вклад в повышение рискаВТЭО в нашей когорте пациентов. В литературе не присутствуют работы, вкоторых проводилась оценка совместного влияния полиморфизмов геновсистемы гемостаза на клинические аспекты и осложнения АНЦАассоциированных васкулитов.Нами предложены комплексные прогностические модели, включающиекак только клинические показатели (пол, длительность заболевания отмомента установления диагноза, легочный BVAS), так и их совместноевлияние синдивидуальными генетическими особенностями пациента(суммарный балл мутаций в генах ITGA2 807 C/T, PAI-1 675 5G4G, FGB 45599иG/AFV1691G/A).Последняямодельобладаетвысокойчувствительностью и удовлетворительной специфичностью, но при этомдовольно низким уровнем положительной прогностической значимости.
В тоже время уровень отрицательной прогностической значимости достигаетпрактически 100%, что делает модель эффективной для выделения группыпациентов с минимальной вероятностью развития ВТЭО.Предметом дискуссии может оставаться вопрос о целесообразностипрофилактики ВТЭО у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами.В нашей работе у 13 пациентов (3.4%) были выявлены ТЭЛА спроксимальным ТГВ либо без него. У 2 из них погибли вскоре послеподтверждения ТЭЛА. В британских рекомендациях по ведению больныхАНЦА-ассоциированными васкулитами указано, что тромбопрофилактикаобоснована в случае длительной иммобилизации[121]. В отечественнойлитературе не встречаются подобные рекомендации в отношении АНЦАассоциированных васкулитов, и среди аутоиммунных болезней тольковоспалительные заболевания кишечника рассматривались Явеловым И.С.(2017) как показание к профилактике венозных тромбозов при наличиииммобилизации[21].
Однако в нашем исследовании у всех больных,перенесших ВТЭО, этот фактор риска отсутствовал.даннымиорискахантикоагулянтовугеморрагическихбольныхМы не располагаемосложненийАНЦА-васкулитами,приоднаконазначениисучетомимеющихся данных о факторах риска, описанных в рекомендациях ACCP(2016)можнопредположить,чтовероятностьразвитиясерьезногокровотечения при профилактическом назначении антикоагулянтов можетдостигать 3.2%, иными словами, риск развития у пациента обследованнойнами популяции серьезного ВТЭО (с летальностью приблизительно 8-10%)приблизительно равен риску значимого кровотечения, которое потенциальномогло развиться в том случае, если бы данные пациент получалантикоагулянты профилактически.100ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:1.
Тактика ведения пациентов с диагнозом ААВ должна подразумеватьнастороженность с точки зрения высокого риска ВТЭО вне зависимости отнозологической формы васкулита.2. Риск ВТЭО является наиболее высоким в первые 6 месяцев послеустановления диагноза ААВ, что обусловливает целесообразность проведения вэтот период УЗДГ вен нижних конечностей, в том числе и с целью скринингабессимптомных ТГВ.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
