Диссертация (1154706), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Это исследование показало, что кардиальнаядисфункция, развивающаяся у больных ЦП является результатом по большейчасти ЦП, чем злоупотребления алкоголем [41].Большое количество исследований, как на животных, так и людях,проведенных впоследствии, продемонстрировали нарушение ответа на стресс ипациентов как с алкогольным, так и неалкогольным ЦП [32, 109, 117].Гистологическиеизменениясердцаприциррозепечени.Наличиегистологических изменений сердца при ЦП впервые было описано более 50 летназад в ряде аутопсийных исследований. В этих исследованиях было показаноналичие гипертрофии миокарда и ряд ультраструктурных изменений, таких какотек кардимиоцитов, фиброз, экссудация, вакуолизация ядра и его необычнаяпигментация [73, 115, 166].В связи с тем, что большинство этих исследований были проведены набольныхалкогольнымЦП,изменениябылисвязанысначальнымипроявлениями АКМП.
Lunseth в тщательно спланированном исследованиивыявил гипертрофию миокарда ЛЖ у 32% пациентов, умерших от ЦП, а такжедилатацию ЛЖ, при этом степень гипертрофии ЛЖ не коррелировала стяжестью цирроза (у больных с тяжелым ЦП выраженной ГЛЖ обнаружено небыло). Указанные изменения авторами были обозначены как идиопатическаякардиомиопатия [116].В работе Caramelo было показано, что масса миокарда у крыс, больныхЦП, индуцированным тетрахлоридом угдерода, выше, чем у здоровыхживотных. Однако, электронно-световая микроскопия не выявила аналогичныхлюдям ультраструктурных изменений кардиомиоцитов [41].В исследовании Ма также не было показано гистологических измененийкардиомиоцитов у крыс после перевязки желчных протоков [121].20По-видимому, это связано с разной давностью цирроза у животных илюдей, и указанные изменения не успевают сформироваться у крыс.Интерес к изменениям гемодинамики при ЦП усилился в 1980-х гг, когдапоявились сообщения о неожиданных летальных исходах вследствие сердечнойнедостаточности, последовавших после трансплантации печени, установкитрансюгулярного портосистемного шунта (ТИПС) и портокавальных шунтов[106, 154].Патогенетическиемеханизмыцирротическойкардиомиопатии.Автономная сердечно - сосудистая дисфункция.Сократимость сердца регулируется преимущественно симпатическойнервной системой через бета- адренергические рецепторы.
Автономнаясердечно-сосудистая дисфункция часто встречается при тяжелом ЦП. Частотаавтономной нейропатии варьирует от 35 до 80% и ассоциирована с тяжестьюпеченочного поражения [26, 28, 74, 75].Автономная и кардиальная дисфункция включают в себя нарушениечувствительности барорецепторов и вариабельность сердечного ритма [63,130].Нарушение функции рецепторов кардиомиоцитовИзмененение текучести мембран может наблюдаться как у больных ЦП,так и в экспериментальных моделях животных. Было показано, что изменяютсясвойтва плазменной мембраны эритроцитов у пациентов с ЦП: снижаетсятекучесть, мембрана становится более ригидной и проницаемой, увеличиваетсясодержание холестерола [85].Эти метаболические изменения в плазменной мембране кардиомиоцитовмогут сочетаться с активацией бета-адренорецепторов и кальциевых каналов,встроенных в мембрану [119].Снижение текучести мембраны и аномальная экспрессия гена бетаадренергической системы на пострецепторном уровне у крыс с перевязаннымижелчными протоками ассоциировано со снижением уровня Gs протеина,21которыйпредполагаетослаблениеаденилатциклазыспоследующейпродукцией цАМФ после введения изопротеренола [46, 120].Изменения в структуре мембраны за счет увеличения холестерола можетспособствовать изменению активности ферментов сердечной сарколеммы: Na+K+ АТФазыe, Mg2+ АТФазы, Ca2+АТФазы and Ca2+-зависимые K+ каналы иNa+/Ca2+ насос [90].Moreau et al.
продемонстрировали изменения контроля тонуса сосудов спомощью Ca2+ and K+ каналов [135].Указанныеизменениясвойствмембраниграютважнуюрольвэлектрофизиологических изменениях при ЦП. Снижение текучести мембранытакже могут нарушать стимуляцию сердечных мускариновых ацетилхолиновыхрецепторов, что изменяет пейсмейкерную активность через If and IK.ACh,каналы, ухудшает атриовентрикулярную проводимость и может напрямую илиопосредованно влиять на сократительную способность. На экспериментальныхмоделях цирроза было показано изменения ответа мускариновых рецепторов 2типа и нарушение передачи сигнала к цАМФ [83].Наконец,ккардиальнойдисфункцииможетпривестиизменениесодержания кальция в кардиомиоцитах. Снижение числа кальциевых каналовL-типа было показано в экспериментальных моделях крыс с ЦП, в то время каквнутриклеточная кальциевая система оставалась интактной [180].Роль бета-адренорецепторовСистема бета- адеренорецепторов крайне важна в модуляциисократительной способности кардиомиоцитов.
Активация бетаадренорецепторов происходит путем соединения эпинефрина и норэпинефринас Gs-белком и ведет к стимуляции мембранной аденилатциклазы споследующим высвобождением цАМФ. Gs белок также участвует в прямойактивации кальциевых каналов сарколеммы. Второй мессенджер активируетцАМФ зависимую протеинкиназу А, которая в свою очередь фосфорилируетнесколько внутриклеточных белков, таких как кальциевые каналы L-типа,22тропонин I, что приводит к проникновению ионов кальция внутрь клетки и квзамодействю белков актина и миозина и к сокращению кардиомиоцита. [23,132, 185, 192].На экспериментальных моделях цирроза показано, что кардиомиоцитыобладают сниженной сократительной способностью вследствие сниженияфункциибета-адренорецепторов(нарушениярегуляции,снижениечувствительности, снижение плотности рецепторов) [121].Gerbes et al.
показал, что лимфоциты пациентов с декомпенсированнымциррозом имеют меньшую плотность бета- адренорецепторов, что коррелируетс сократительной способностью [68].Гуморальные кардиодепрессивные факторыЭндоканнабиноиды — липиды, являющиеся эндогенными лигандами дляканнабиноидных рецепторов. Подтип SB1 экспрессирован в мозге и некоторыхпериферических тканях, включая сердце, клетки эндотелия, гладкомышечнуюмускулатуру. Подтип SB2 экспрессируется на клетках иммунной системы [148].Исследование на крысах с холестатическим ЦП показало, что увеличениесодержанияэндоканнабиноидовснижаетответжелудочковсердцанаадренергическую стимуляцию [66].В исследовании на крысах с тетрахлорид-углерод-индуцированным ЦПнаблюдалосьувеличениеактивностиэндоканнабиноидовпрямопропорционально нарушению сократительной способности сердца, и в то жевремя блокада эндоканнабиноидных рецепторов приводила к нормализациисократительной функции [27].Отрицательный инотропный эффект СВ1 рецепторов может бытьрезультатом ингибирования кальциевого канала L- типа и уменьшенияконцентрации цАМФ.Роль оксида азота и оксида углерода.Оксид азота продуцируется клетками микрососудистого эндотелиальногорусла и кардиомиоцитами с помощью конституциональной или индуцибельной23NO-синтазы.Впервоначальныхисследованияхбылопоказано,чтогиперпродукция NO оказывает отрицательный инотропный эффект, ведет кгипердинамическомукровообращениюприЦПикартериальнойвазодиоатации, маскирующей наличие сниженной сократительной функции[58].Высокие уровни NO у крыс с холестатическим ЦП способствуютснижению нормальной сократительной способности сердца [141].Оксид углерода (СО) — эндогенно производимый короткоживущий газ,который вызывает артериальную вазодилатацию.
При ЦП может происходитьгиперпродукция СО вследствие активации симпатической нервной системы,увеличения уровня норэпинефрина и увеличения цитокинемии вследствиепоральной венозной бактериемии и эндотоксинемии. СО может снижатьсократительную способность вследствие увеличения цГМФ и снижениякальциевого тока. На примере крыс с холестатическим ЦП показано нарушениерегуляции оксигенации гема в сравнении с группой контроля [113].Апоптоз может быть важным фактором в изменении функции сердца.Нарушения Na+/Ca2+ обмена у пациентов с ЦП приводит к избыточному токукальция внутрь клетки и апоптозу кардиомиоцита [62].В недавних исследованиях было показано, что апоптоз играет важную рольв индукции кардиомиопатий с участием эндогенных каннабиноидов, NO, CMOэндогенных опиатов, которые активируют пути апоптоза [18].Также у крыс с холестатическим ЦП был показан механизм снижениясократительной способности сердца с участием ядерного фактора В, который,вероятно, ингибирует сократимость кардиомиоцитов [114].Изменения гемодинамики при циррозе печени.
Определение цирротическойкардиомиопатии.В настоящее время существует понятие об особом измененном типекровообращения при ЦП, получившим название гипердинамического, которое24заключается в увеличении СВ, ЧСС и уменьшении периферическогосистемного сопротивления.Термин «цирротическая кардиомиопатия» впервые прозвучал в 1989 г.Lee в свое статье определил ее как хроническую кардиальную дисфункцию убольных ЦП в отсутствие известных заболеваний сердца, вне зависимости отэтиологии цирроза [108].В 2008 году на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов было дано рабочееопределениесиндромудиагностическиецирротическойкритерии:кардиомиопатииформакардиальнойивыделеныдисфункции,характеризующаяся снижением сократительного ответа миокарда на стресси/или измененной диастолической релаксацией с элекрофизиологическимиизменениями в отсутствие известной кардиальной патологии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
