Диссертация (1154700), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В случае с миомой матки в литературе описаны исследования,подтверждающие наличие аберрантного ДНК-метилирования в миоматозной ткани[73, 136].В последнее время появились данные, подтверждающие возможностьнеординарного ДНК-метилирования в случае с геном ERS1, [136].
Hiromi Asada ссоавт. изучили статус метилирования ДНК в области промотора гена ERα (1188 toþ299) в нормальном миометрии и в миоматозных клетках и пришли к выводу, чтоцитозин в проксимальной части промотора ERα не метилирован ни в клеткахмиометрия, ни в клетках миомы матки. Однако 7 CpG участки дистальной частипромотора гипометилированы, что коррелирует с экспрессией м-РНК ERα.Необходимо отметить, что подобный вид корреляции не замечен при другихгинекологических заболеваниях [201]. Выделены гены промотора ERα: COL4A1,COL6A3, DAPK1, NUAK1 и другие, подверженные аберрантному ДНКметилированию [136].Существуют исследования, посвященные изучению статуса метилированиягена прогестерона при раке молочной железы [124].
Jichan Nie с соавт. изучилистатус метилирования В-изоформы прогестеронового рецептора в случае саденомиозом[162].КомандаJichanNieопубликоваладанныеогиперметилировании прогестеронового рецептора В. Данных в литературе пометилированию генов прогестероновых рецепторов в случае с миомой матки неопубликовано[162].ЛюбопытнымявляетсяфактналичияДНК-гипометилирования генов X хромосомы при миоме матки в сравнении снормальным миометрием (гипометилирование ДНК Х хромосомы такжевстречается при других формах рака репродуктивных органов (молочной железы,шейкиматки,яичников)гипометилированныхгенов[99,Х110,176].хромосомы,Satoисоавт.предложилиизучилиTSPYL211как38потенциальный биомаркер миомы матки [202].
Maekawa с соавт. при изученииэпигенетического статуса при миоме матки выделили 14 генов X хромосомы сгипометилированным статусом (FAM9A, CPXCR1, CXORF45, TAF1, NXF5, VBP1,GABRE, DDX53, FHL1, BRCC3, DMD, GJB1, AP1S2 and PCDH11X) и одингиперметилированныйлокус(HDAC8).Авторыпредложилиданныегипометилированные локусы и 1 гиперметилированный в качестве биомаркеровмиомы матки [136].Таким образом, аномалии метилирования ДНК играют значительную роль ввозникновении и развитии миомы матки. В связи с этим возникает необходимостьв изучении данных аберрации для более точного понимания патогенеза миомыматки.Модификация гистоновых белков относится к следующему наиболееизученному эпигенетическому механизму. К ним относят ацетилирование,метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование, сумоилирование.
Вотличие от ДНК-метилирования, модификация гистонов может завершиться какактивацией, так и репрессией гена. Известно, что гистоновое ацетилированиеприводит только к активации гена [241, 252].ДНК-связывающиесяактиваторыпривлекаютНАТ(гистоновыеацетилтрансферазы) для ацетилирования нуклеосомных гистонов, а репрессорыпривлекают HDAC (гистоновые деацетилазы) для деацетилирования гистонов. Этисобытия приводят к изменению структуры нуклеосом и активации или репрессиитранскрипциисоответственно.Модификациигистоновмогутвлиятьнаметилирование ДНК, как и ДНК-метилирование влияет на модификацию гистонов[237].
Несмотря на то, что на сегодняшний день большинство эпигенетическихисследований при миоме матки посвящено изучению ДНК-метилирования,последние исследования демонстрируют, что модификация гистонов также можетиграть одну из ключевых ролей в патогенезе миомы матки. Так, Wei с соавт.выдвинули гипотезу, что HDAC6 участвует в регуляции гена ERα в случае с миомойматки. HDAC6 принадлежит к семейству гистоновых деацетилаз, являясьуникальным членом этого семейства, так как локализуется в цитоплазме. Wei с39соавт. обнаружили, что экспрессия гена HDAC6, происходящая главным образом вцитоплазме клеток гладкомышечной мускулатуры, связана с экспрессией гена ERα[78, 148, 227].МикроРНК (miRNAs, micro RNAs) — класс 19-25 нуклеотидныходноцепочечныхРНК,закодированныхвуникальныхгенахгеномовмногоклеточных организмов, обеспечивающих сайленсинг различных генов,обычно за счет частично комплементарного связывания с мРНК, в результатекоторого блокируется ее трансляция.
Малые интерферирующие РНК (siRNAs, shortinterfering RNAs) — класс 21-22 нуклеотидных двуцепочечных РНК, образующихсяиз более длинных двуцепочечных РНК.SiRNA обеспечивают сайленсинг мобильных генетических элементов,гетерохроматиновыхповторов;генетическогоматериалавирусногопроисхождения, ограничение степени экспрессии гена в определенных тканях.МикроРНК регулируют различные клеточные процессы, такие как клеточнаяпролиферация, апоптоз, клеточная адгезия, активация Wnt сигнального пути,активациямитоген-активированнойпротеинкиназы(MAPK),активациянуклеинового фактора (NF-kB).
Выделяют дерегулированные микроРНК, которыеиграют важную роль в патогенезе миомы матки. К ним относятся let-7, miR-21, miR23b, miR-29b и miR-197 [148, 227].Таким образом, лейомиома имеет не только генетическое происхождение иразвивается в результате генетических мутаций, но и в значительной степениобусловлена эпигенетикой. Обнаружение изменений картины метилирования примиоме матки может вносить важный вклад в понимание патогенеза данногозаболевания и свидетельствовать о предрасположенности к его прогрессии.Возможные последствия метилирования для миомы матки схематическипредставлены на Рисунке 10.
Можно предположить, что именно эпигенетическаядерегуляция WNT-сигнального пути при миоме матки может объяснить запускпролиферативных процессов и нарушение апоптотических процессов. Схемаосновананапредположительнойутратеспособностикэкспрессииметилированных генов в опухолевой клетке (Рисунок 10). В пользу этой гипотезы40свидетельствуютрезультатыэкспериментовсингибиторамиДНК-метилтрансфераз, с помощью которых удается реактивировать метилированныегены [74, 105, 118, 249]..Рисунок 10 — Дисрегуляция сигнального пути [44]Таким образом, эпигенетические процессы являются механизмом регуляцииэкспрессии генома, их нарушения приводят к существенным последствиям.Изучение эпигенетического статуса генома при миоме является необходимымэтапом для более точного понимания механизмов клеточной трансформации и длясоздания нового суперкласса биомаркеров с целью ранней диагностики миомыматки.Выявление закономерностей, связанных с эпигенетическим механизмами,позволит выяснить патогенетические аспекты развития и течения заболевания,предугадать ответ организма пациента на терапию, тем самым позволит выработатьалгоритм ведения и лечения пациенток с миомой матки.Резюмируявышеизложенное,можнозаключить:кфакторам,предположительно играющим роль в инициации и росте миомы матки, можно41отнести взаимодействие стероидных гормонов, рецептивность узла миомы,факторыроста,иммуннуюсистему,эпигенетическиеаберрации.Такимцитокины,образом,особенностинесмотрянагеномаиширокуюраспространенность, огромное медико-социальное значение, потребность взначительных экономических затратах, точные патофизиологические и клеточныемеханизмы, инициирующие начало роста миомы матки остаются неизвестными досих пор.Поиск современных молекулярных методов исследования — стратегическиважныймомент,позволяющийидентифицироватьпатологическиепролиферативные процессы на самых ранних стадиях, что позволит определитьтактику ведения больных с миомой матки, особенно репродуктивного возраста, нереализовавших фертильные планы, и проводить профилактику рецидивов.42ГЛАВА 2.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХТаблица 2 — Распределение пациенток по возрастуГруппыВозраст, лет32-3738-4343-45Числопациенток, n%Числопациенток, n%Числопациенток, n%I1620,24556,91822,78II1721,52430,373848,1Всего3341,76987,275670,88Как видно из Таблицы 2, в первой группе преобладали женщины в возрасте38–43 лет (56,9%), во II группе преобладали пациентки в возрасте 43– 45 лет(48,1%) (р>0,05).При поступлении в гинекологическое отделение пациентки предъявлялижалобы на обильные кровянистые выделения из половых путей, тянущие,схваткообразные, ноющие боли внизу живота, нарушения репродуктивнойфункции, учащенное мочеиспускание, запоры, слабость и быструю утомляемость.Суммарная частота встречаемости клинических проявлений и жалоб в первойгруппе составила 60,8%, во второй-34,2% (р<0,05).
Данные по группампредставлены в Таблице 3.Таблица 3 — Жалобы пациентокЖалобыКровянистые выделения из половых путейЗапорыУчащенное мочеиспусканиеБолиГоловокружение, слабостьНарушения менструального циклаОтсутствие жалобI группаn%1822,71417,7245,0645,0667,5922,53139,2Примечание — *отмечены статистически значимые отличия, р <0,05II группаn%1822,70022,545,060033,75265,843При сборе анамнеза удалось выявить наследственную отягощенностьмиомой матки (Таблица 4).Таблица 4 — Наследственная отягощенностьРодственная связьI nМамаРоднаясестра43222,522,5% 54,4II n%Бабушка РоднаятетяДвоюроднаясестраОтягощенность ванамнезе (всего)4152*2,551,265,81520101,26,32,5012,7Примечание — *отмечены статистически значимые отличия, (р <0,05)Как видно из Таблицы 4, при миоме матки прослеживается семейнаяпредрасположенность, при этом в 1 й группе — у 65,8 % пациенток, во II — у 12,7%(р<0,05) (Рисунок 11).70,00%60,00%50,00%40,00%30,00%65,80%20,00%10,00%12,70%0,00%ПролиферативнаяПролиферативнаяПростаяПростаяРисунок 11 — Наличие миомы матки в семейном анамнезе, р<0,05При исследовании вредных привычек выявлено, что 25,3% женщин изI группы и 13,9 % из II группы курили табачные изделия (р<0,05) (Рисунок 12).4430,00%25,30%25,00%20,00%13,90%15,00%10,00%5,00%0,00%ПролиферативнаяПростаяРисунок 12 — Распространенность курения в обеих группах (р<0,05)Экстрагенитальные заболевания отмечены у 40 пациенток обеих групп(25,31%).