Диссертация (1154700), страница 10

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 10)

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ АЛГОРИТМА ВЕДЕНИЯПАЦИЕНТОК С МИОМОЙ МАТКИ С УЧЕТОМЭПИГЕНЕТИЧЕСКОГО СТАТУСАВ ходе настоящего исследования мы попытались найти взаимосвязь междуметилированием выбранных генов и полученными результатами экспрессиирецепторов,параметрами,морфологическимивключаявариантамидопплерометрию,имиомы,ультразвуковымиклинико-анамнестическимихарактеристиками, предполагая, что изучение эпигенетических процессовспособствуетвыявлениюпатологическихпролиферативныхпроцессоввмиометрии на начальных этапах.В Таблице 14 нами представлены факторы риска развития агрессивноготечения, выбранные при соответствии следующим условиям: высокий показатель(ОР) (более 1), доверительный интервал 95% (p<0,05). Выявленные факторы риска:наличие клинических проявлений и жалоб, наличие миомы матки в семейноманамнезе, сахарный диабет, курение, ожирение, инструментальные вмешательства(аборты, выскабливания слизистой полости матки), нереализованное или позднеедеторождение, хронический стресс и неврозы, хронические воспалительныезаболевания органов малого таза, нарушения в интранодулярном кровотоке придопплерометрии, результаты иммуногистохимии прогестероновых и эстрогеновыхрецепторов, данные ДНК-метилирования гена ESR1, ДНК-метилирования генаPRB, ДНК-метилирования гена WIF1.Было выявлено, что, например, риск развития пролиферативной миомы маткипо сравнению с простой миомой увеличивается в 5,5 раза при ДНК-метилированиигена WIF1 (ОР=5,5 95%, ДИ 1,99–15,23), при сахарном диабете — в 2 раза (ОР=295% , ДИ 0,63–6,37) и при наличии миомы матки в семейном анамнезе - в 5,2 раза(ОР=5,2 95%, ДИ 2,85–9,48) (Таблица 15).69Таблица 15 — Основные факторы развития агрессивного теченияДНК-метилированиеESR1*ДНК-метилирование PRB*ДНК-метилированиеWIF1*Наличие миомы матки всемейном анамнезе*Сахарный диабет*Курение*Ожирение*Инструментальныевмешательства (аборты,выскабливания слизистойполости матки)*ПролиферативнаяПростаяРОтносительныйриск ОР (95%ДИ)3 (10%)4 (13,3%)0,049940,75 (0,17–3,24)2 (6,67%)3 (10%)0,050,67 (0,11–3,88)22 (73,3%)18 (60%)0,00015,5 (1,99–15,23)52 (65,8%)10 (12,7%)0,0015,2 (2,85–9,48)8 (10,1%)20 (25,3%)30 (37,7%)4 (5,1%)11 (13,9%)15 (19%)0,022940,044840,0366822 (0,63–6,37)1,25 (0,7–2,23)1,17 (0,58–2,36)40 (50,6%)29 (36,7%)0,04670,73 (0,5–1,04)0,002 (0,0005–17 (21,5%)17 (21,5%)0,9Проживание в мегаполисе0,003)Половая30 (38%)40 (50,6%)0,10840,75 (0,53–1,07)неудовлетворенностьНереализованное или48 (60,8%)14 (17,7%)0,0010,29 (0,18–0,48)позднее деторождение*Хронический стресс,последствия тяжелого49 (62%)9 (11,4%)0,0010,18 (0,1–0,35)стресса*Хроническиевоспалительные26 (32,9%)13 (16,5%)0,01570,5 (0,28–0,9)заболевания органовмалого таза*Клинические проявления,48 (60,8%)27 (34,2%)0,00071,78 (1,25–2,53)жалобы*Нарушения винтранодулярном49 ( 62%)26 (33%)0,038277 1,02 (0,89–1,16)кровотоке придопплерометрии*Примечание — *статистически значимые различия между пациентками с простой ипролиферативной миомой матки (р <0,05)При помощи корреляционного анализа Спирмена определена степеньзависимости агрессивного развития миомы матки (от 0 до 1) от факторов риска(Таблица 16).70Таблица 16 — Корреляционный анализ Спирмена основных показателей с рискомагрессивного течения миомы маткиФакторыКоэффициентЗначениекорреляцииpСпирмена — RЭкспрессия эстрогеновых рецепторов (ИГХ, %)0,22010,01026Экспрессия прогестероновых рецепторов (ИГХ, %)0,26790,0462ДНК-метилирование гена ESR10,16860,04021ДНК-метилирование гена PRB0,27370,03753ДНК-метилирование гена WIF10,547200,000006Нарушения в интранодулярном кровотоке придопплерометрии0,98440,000000Наличие миомы матки в семейном анамнезе0,56280,000000Сахарный диабет0,31530,0150Курение0,28470,0490Ожирение0,27640,0396Инструментальные вмешательства (аборты,выскабливания слизистой полости матки)0,31750,0413Нереализованное или позднее деторождение0,41300,000000Хронический стресс, неврозы0,52140,000000Хронические воспалительные заболевания органовмалого таза0,38500,0199Клинические проявления, жалобы0,32350,0003В результате использования бинарной логистической регрессии былаполучена «достоверная модель» (χ-квадрат=75,77, р<0,0001), в которую вошлиследующие значимые показатели (Таблица 17).71Таблица 17 — Результаты бинарной логистической регрессииКоэффициентВСтандартнаяошибка длякоэффициента ВЗначенияРСвободный коэффициент3,5520,551<0,001ДНК-метилирование гена ERS10,9390,2410,0422ДНК-метилирование гена PRB1,0160,0240,0134ДНК-метилирование гена WIF11,3220,2540,0058Сахарный диабет1,7910,0500,001Наличие миомы матки всемейном анамнезе0,0012,7700,689Нереализованное или позднеедеторождение1,8700,613Ожирение0,6520,0210,0120Хронический стресс, неврозы1,3570,4920,001Инструментальныевмешательства (аборты,вычкабливания слизистойполости матки)0,0010,04470,08210,002Хронические воспалительныезаболевания органов малого таза1,4910,124Курение1,0550,095Нарушения ИР винтранодулярном кровотоке придопплерометрииЭкспрессия эстрогеновыхрецепторов (ИГХ, %)Экспрессия прогестероновыхрецепторов (ИГХ, %)Наличие клиническихпроявлений, жалоб0,0010,00690,03170,2300,0700,03690,1250,0510,04080,2520,0200,0011,0710,130Основной вклад в модель вносят наибольшие по модулю коэффициенты, внашей модели ими явились наличие миомы матки в семейном анамнезе, сахарный72диабет, ДНК-метилирование гена WIF1, хронический стресс и склонность кневрозам,нереализованноеилипозднеедеторождение,хроническиевоспалительные заболевания органов малого таза.Такимобразом,полученнаямногофакторнаямодельподтверждаетполученные нами заключения (однофакторные методы), что, например, рискпролиферативной миомы по сравнению с простой миомой при ДНКметилировании гена WIF1 увеличивается в 5,5 раза (ОР=5,5, 95% ДИ 1,99–15,23),при сахарном диабете — в 2 раза (ОР=2 95% , ДИ 0,63–6,37) и при наличии миомыматки в семейном анамнезе — в 5,2 раза (ОР=5,2 95%, ДИ 2,85–9,48).На основе Microsoft Office Excel составлена компьютерная программа,позволяющая вычислить риск развития прогредиентного течения миомы матки привведении данных каждой конкретной пациентки.

Пример работы моделипредставлен на Рисунке 40.Рисунок 40 — Интерфейс разработанной моделиОпределены границы вероятности развития прогредиентного течения миомыматки: низкая степень, умеренная степень и высокая степень (при использовании10% и 90% перцентилей).Чувствительность и специфичность предложенной модели в области73порогового значения составила 90,9 и 91,1% соответственно. Диагностическаяэффективность (процент верных прогнозов для всей когорты исследуемых) —94,7% (Рисунок 41).Рисунок 41 — ROC-анализ разработанной моделиТаким образом нами были сформированы 3 группы женщин:•с низкой вероятностью прогредиентного течения миомы матки при0p0,29,•с умеренной вероятностью прогредиентного течения миомы матки при0,29p0,59•с высокой вероятностью прогредиентного течения миомы матки при0,6p1,0При низком риске (р от 0 до 0,29) пациентке рекомендовано наблюдение,контрацепция с учетом фертильных планов.При умеренном риске (р от 0,3 до 0,59) следует ориентироваться на данныеДНК-метилирования гена WIF1: при отсутствии ДНК-метилирования показанонаблюдение, контрацепция с учетом фертильных планов как и при низком риске.При наличии ДНК-метилирования гена WIF1 при умеренном риске и высокомриске рекомендована своевременная реализация репродуктивных планов с учетом74высокой вероятности оперативного лечения (Рисунок 42).Анам незД НК -м ет илированиеИ м м уног ист охим ическ оеисследованиеНаблюдение,контрацепция сучетомфертильныхплановП ерсональныйнизк ийпролиферат ивныйрискр от до 0 ,2 9М ат ем ат ическ аям одельП ерсональныйум еренныйпролиферат ивныйрискр от 0 ,3 до 0 ,5 9М орфолог ическ оеисследованиеПерсональныйвысок ийпролиферат ивныйрискр от 0 ,6 до 1 ,0Д опплером ет риям иом ат озног о узлаwif1 неметилированwif1метилированСвоевременнаяреализациярепродуктивных плановс учетом высокойвероятностиоперативного леченияРисунок 42 — Персонализированный алгоритм лечебно-диагностическихмероприятий у пациенток с миомой матки репродуктивного возраста,перенесших миомэктомиюАнализ результатов изучаемых критериев и расчет по разработаннойпрограмме дает возможность предположить потенциальный риск развитиярецидива.

Таким образом, разработанная нами программа может использоватьсяпрактикующим доктором в качестве дополнительного элемента для выбора тактикиведения пациенток с лейомиомой.Резюмируя вышеизложенные результаты проведенных исследований, можносказать,чтоименноиммуногистохимическихкомбинацияиданныхморфологическиханамнезаисследований,иклиники,результатовдопплерометрии и эпигенетических исследований позволяют выявлять наиболееранние маркеры и проводить лечение фундаментально.75ГЛАВА 5.

Характеристики

Список файлов диссертации