Диссертация (1154700), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Он становится активным, при этом активизируется именно«пролиферативная» ветвь этого пути: чем больше митозов в опухолевой ткани, темвыше ДНК-метилирование WIF1.Результаты современных исследований указывают на «главенствующую»роль прогестерона в ряде генетических нарушений, приводящих к возникновениюлейомиомы матки.
Известно, что прогрессия миоматозного узла наблюдается нафоне нормальной продукции прогестерона в течение цикла. Наиболее активныйрост лейомиомы происходит в секреторной фазе цикла: растет число митозов в86клетках миоматозной ткани и число рецепторов прогестерона по сравнению синтактным миометрием [142].До недавнего времени считали, что именно эстрадиол запускает процессыроста миомы матки. Отмечено, что количество его рецепторов в ткани опухоли,обладающей признаками пролиферации, выше по сравнению с интактныммиометрием той же пациентки [162]. Существует прямая сильная корреляционнаясвязь между количеством в миоматозном узле гладкомышечной мускулатуры иколичеством рецепторов эстрадиола.
Также выявлена высокая концентрацияэстрогеновых рецепторов в центральной части миоматозных узлов [171, 192, 201,209, 214].Таким образом, эпигенетическими детерминантами миомы матки следуетрассматривать ДНК- метилирование генов ERS1, PRB, WIF1, отсутствующее вткани интактного миометрия, при этом характер ДНК-метилирования зависит отгистологического варианта миомы матки. Гены ERS1 и PRB характеризуютсягипометилированием, а ген WIF1 — гиперметилированием. Нами показано, чтомиома матки является WNT-зависимой опухолью.Полученныеданныепозволяютутверждать,чтоматематическоепрогнозирование служит эффективным инструментом стратификации пациенток,перенесших миомэктомию в репродуктивном возрасте, по группам риска рецидивамиомы матки.Результаты исследования позволили разработать и научно обосноватьалгоритм лечебно-диагностических мероприятий у пациенток с миомой маткирепродуктивного возраста, перенесших миомэктомию, на основе индивидуальногопрогноза с использованием эпигенетических детерминант миомы матки.87ЗАКЛЮЧЕНИЕНаучная разработка аспектов клинико-морфологических и эпигенетическихособенностеймиомыматкинепосредственносвязанаспрактическойдеятельностью, определяя персонализацию тактики лечения.
Полученные намирезультаты, выявленные эпигенетические детерминанты, разработанная модельпрогноза риска развития и прогредиентного течения опухоли позволяютперсонифицировать подход к ведению и лечению пациенток с лейомиомой матки.Особенно это важно для пациенток репродуктивного возраста, не реализовавшихсвою репродуктивную функцию.Подводя итоги проведенного нами исследования, можно сделать следующиевыводы:1.Предикторами возникновения и прогредиентного течения миомы матки врепродуктивном возрасте являются: клинические проявления - ОР=1,78, ДИ (1,25–2,53); наличие миомы матки в семейном анамнезе - ОР=5,2, ДИ (2,85–9,48);сахарный диабет - ОР=2, ДИ (0,63–6,37); хронический стресс и склонность кневрозам - ОР=0,18, ДИ (0,1–0,35); нереализованное или позднее деторождение ОР=0,29, ДИ (0,18–0,48); хронические воспалительные заболевания органовмалого таза - ОР=0,5, ДИ (0,28-0,9); ожирение – 1,17 , ДИ (0,58-2,36);выскабливания слизистой полости матки - ОР=0,73, ДИ (0,5–1,04); курение ОР=1,25,ДИдопплерометрии(0,7–2,23);—нарушенияОР=1,02,ДИвинтранодулярном(0,89–1,16);кровотокеприДНК-метилированиегенаэстрогенового рецептора - ОР=0,75, ДИ (0,17–3,24); ДНК-метилирование генапрогестеронового рецептора — ОР=0,67, ДИ (0,11–3,88) рецептора; ДНКметилирование гена WIF1 - ОР=5,5, ДИ (1,99–15,23).2.
Миома матки характеризуется гипометилированием гена эстрогеновогорецептора Миома матки является WNT-зависимой опухолью.Общая частота ДНК-метилирования гена эстрогенового рецептора ESR1 примиоме матки составляет 23,3% (при пролиферативной миоме матки – 10,0%, припростой - 13,3%, p<0,05). Во всех образцах интактного миометрия ДНК-88метилирование гена рецептора ESR1 отсутствует (р<0,05).3. Для миомы матки характерно гипометилирование гена PRB. Общая частотаДНК-метилирования хотя бы одного сайта в промоторной области генапрогестеронового рецептора PRB составляет 16,7% (при пролиферативной миоме 6,7%, при простой - 10,0%, p<0,05).
В интактном миометрии ДНК-метилированиегена PRB во всех образцах отсутствует (р<0,05).4. Ген WIF1 характеризуется гиперметилированием, которое зависит отгистологическоговариантамиомыматкииможетотражатьсостояниедисрегуляции WNT-каскада, отвечающего за передачу пролиферативного сигнала.При пролиферативной миоме матки ДНК-метилирование гена WIF1 составляет73,3%, при простой- 60,0%, (p<0,05). В интактном миометрии метилирование генаWIF1 во всех образцах отсутствует.5. При пролиферативной миоме матки величина соотношения экспрессиистероидных рецепторов PR/ER в 1,6 раз выше, чем при простой (соответственно2,46 и 1,47, p<0,05). Это свидетельствует о преобладающем влиянии прогестеронана рост и структурные особенности миомы матки.6.
Разработанный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий уженщин репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию, с учетомэпигенетических детерминант позволяет персонализировать тактику веденияпациенток с учетом ее фертильных планов и индивидуального риска рецидивазаболевания, оценить который позволяет разработанная модель математическогопрогнозирования.Полученныерезультатыпозволяютсформулироватьследующиепрактические рекомендации:1. У пациенток репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию, дляоценки риска рецидива миомы матки необходимо оценивать эпигенетическийстатус. Наличие ДНК-метилированных генов ESR1, PRB, WIF1 служит раннимпрогностическим маркером пролиферативной активности.2. Для оценки риска (низкий, умеренный, высокий) возникновения ипрогредиентного течения миомы матки после миомэктомии в репродуктивном89возрасте целесообразно использовать разработанную математическую модельперсонального прогнозирования.3.
При низком риске (р от 0 до 0,29) пациентке показано наблюдение,контрацепция с учетом фертильных планов. При умеренном риске (р от 0,3 до 0,59)следует ориентироваться на данные ДНК-метилирования гена WIF1: приотсутствии ДНК-метилирования показано наблюдение, контрацепция с учетомфертильных планов, как и при низком риске.
При наличии ДНК-метилированиягена WIF1 при умеренном и высоком риске рекомендована своевременнаяреализациярепродуктивныхплановсучетомвысокойвероятностиорганоуносящего лечения.Перспективы дальнейшей разработки темы. В одном из последнихбюллетеней Массачуссетского технологического института эпигенетика названаодной из десяти важнейших технологий, которые в ближайшее время могутизменить мир и оказать наибольшее влияние на человечество. Эпигенетическиеаберрации играют ключевую роль в клеточных процессах и работе генома.Выявленные закономерности ДНК-метилирования генов ERS1, PRB и WIF1 примиоме матки, факт обратимости метилирования генов (в отличие от генетическихмутаций) открывают большие перспективы для разработки новых подходов кпрофилактике миомы матки, созданию препаратов, обладающих свойствомдеметилированияиспользованиегенов-супрессоровклиническихданных,опухолевогороста.морфологических,Сочетанноеинструментальныхисследований, изучение генома и эпигенома позволяет выявлять предикторывозникновения и развития лейомиомы.Перспективны исследования ДНК-метилирования различных генов примиоме матки и других пролиферативных гинекологических заболеваниях, а такжеизучение иных эпигенетических механизмов - модификации белков-гистонов ироли микро-РНК при миоме матки.90СПИСОК СОКРАЩЕНИЙWIF 1 — WNT–ингибирующий фактор 1ESR1 — ген эстрогенового рецептораPRB — ген прогестеронового рецептораVEGF-A — васкулоэндотелиальный фактор ростаа-ГнРГ — агонист гонадотропного рилизинг-гормонаИР — индекс резистентностиКОК — комбинированный оральный контрацептивКСК — кривые скоростей кровотокаМРТ — магнитно-резонансная томографияПСК – пиковая систолическая скорость кровотокаОР — относительный рискС/Д - систолодиастолическое соотношениеУЗИ — ультразвуковое исследованиеФУЗ-МРТ — фокусированная ультразвуковая абляция под контролем магнитнорезонансной томографииЦДК — цветовое допплеровское картированиеЭМА — эмболизация маточных артерий91СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Айламазян, Э.К.
Гинекология: учебник для медицинских вузов /Э.К. Айламазян. — Спб.: СпецЛит, 2008. — 132 с.2.Адамян, Л.В. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. Рук.для врачей / Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. — М.: Гэотар-Медиа,2008. — С. 182.3.Алтухова, О. Б. Роль полиморфизма генов в формировании миомы маткиу пациенток с наследственной отягощенностью / Алтухова О. Б., Чурносов М //Российский иммунологический журнал. — 2012 — №6(14).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
