Автореферат (1154699)
Текст из файла
На правах рукописиЕсенеева Фарида МухарбиевнаЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ МИОМЫ МАТКИ14.01.01 — акушерство и гинекологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква — 20182Работа выполнена в федеральном государственном автономномобразовательном учреждении высшего образования «Российский университетдружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.Научный руководитель:Главный врач ГБУЗ ЯНАО "Ноябрьская ЦГБ"доктор медицинских наукОфициальные оппоненты:руководитель отделения эндоскопической хирургииГБУЗ МО МОНИИАГдоктор медицинских наук, профессорШалаевОлег НиколаевичПоповАлександр Анатольевичзаведующий кафедрой женских болезнейи репродуктивного здоровьяФГБУ НМХЦ им. Н.И.
Пирогова» МЗ РФдоктор медицинских наук, профессорКираЕвгений ФедоровичВедущая организация: ФГБОУ ВО «Московский медико-стоматологическийуниверситет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1).Защита диссертации состоится «20» марта 2018 г. в 11 ч. по адресу: 117333,г. Москва, ул. Фотиевой, д.6 на заседании диссертационного совета Д.212.203.01при Российском университете дружбы народов (117198, г. Москва, ул. МиклухоМаклая, д. 6).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российскогоуниверситета дружбы народов (117198, г.
Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6) ина сайте htt://dissovet.rudn.ru/.Автореферат размещен на сайте htt://dissovet.rudn.ru/ «____ »Автореферат разослан «_____ »2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д.212.203.01кандидат медицинских наук2018 г.ЛебедеваМарина Георгиевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования. Миома матки (ММ) — одно изнаиболее распространенных гинекологических заболеваний (Stewart, 2001;Donnez и Jadoul, 2002; Bulun,2013; Drayer и Caterino, 2015), которое ассоциируетсясаномальнымиматочнымикровотечениями,дисменореей,бесплодием,акушерскими осложнениями. ММ остается самым частым показанием кгистерэктомии и служит ее причиной у 50–70% россиянок с различнымизаболеваниями матки.
При этом на практике к органоуносящим операциямзачастую прибегают не только в случае гигантских форм ММ, но и примножественной локализации небольших узлов (Радзинский В.Е. и соавт., 2014;Cardozo E.R. et al., 2012). Полученные при аутопсии результаты свидетельствуюто масштабной распространенности ММ — более чем у 80% женщинрепродуктивного возраста (Краснопольский В.И. и соавт., 2010).Несмотря на многочисленные и разноплановые исследования, числопациенток с ММ не уменьшается, качество их жизни снижается, а затраты налечение и диагностику этого заболевания неуклонно растут. ММ также остаетсяодним из весомых компонентов в структуре репродуктивных проблем, посколькусовременнаяпрактикапредусматриваетприоритетоперативноголечения(Vilos G.A.
et al., 2015). В репродуктивном возрасте это связано с выключениемили резким ограничением возможности реализации репродуктивной функциидаже с учетом возможностей вспомогательных репродуктивных технологий.Также остается открытым вопрос о персонифицированном выбореоперативной тактики. В настоящее время не существует унифицированногоалгоритма ведения пациенток, перенесших миомэктомию, — в лучшем случаеучитываются возраст, анамнез, реализованность репродуктивной функции. Всвете господства хирургических технологий особую остроту приобретаетпроблема выбора тактики ведения пациенток репродуктивного возраста,перенесших миомэктомию и при этом еще не реализовавших репродуктивнуюфункцию.4Насегодняшнийпозволяющихоценитьденьнесуществуетпролиферативныйбиологическихриск,чреватыйкритериев,рецидивомипрогредиентным течением заболевания.
Более того, невозможно предсказать ростММ при беременности, что может потребовать оперативного вмешательства вовремя беременности и даже повлечь за собой удаление органа.Изучению клинических проявлений ММ, тактики ведения, патогенезапосвящено не одно десятилетие, однако существуют вопросы, ответы на которыеостаются дискутабельными и сегодня: стоит ли удалять миоматозные узлы малыхразмеровилиназначатьконсервативнуютерапию?Рекомендоватьлибеременность данным пациенткам в надежде на то, что узел перестанет расти?(Сидорова И.С. и соавт., 2012).При выборе тактики лечения практически не учитывается гистологическийвариант ММ, наблюдается различная интерпретация результатов гистологическихисследований.
ВОЗ выделяет лейомиому и ее гистологические варианты —митотическиактивная,обычнаялейомиома,клеточная,лейомиобластома(эпителиоидная), атипичная, метастазирующая (Hendrickson M.R. et al., 2003).Каждый из этих вариантов имеет различный пролиферативный потенциал, чтонеобходимо учитывать при выборе терапии. В литературе недостаточно работ,посвященныхизучениюстромальногокомпонентамиоматозногоузла(Вихляева Е.М.
2004; Тихомиров А.Л. и соавт., 2004). В мировой научной базепрактическиотсутствуютданныеомолекулярно-биологическихиэпигенетических особенностях, отражающих ремоделирование стромальногокомпонента в миоматозном узле.Изучение вклада эпигенетических модификаций генома в развитие того илииного заболевания — одно из перспективных векторов современной науки.Одним из возможных инструментов оценки прогноза может служить ДНКметилирование генов, которое позволяет определить персональный рисквозникновения и прогредиентного течения ММ.Степень разработанности темы. Данные о возможном развитии ММ приотсутствиигормональныхизмененийсвидетельствуютоналичиииных5механизмов возникновения заболевания, связанных с точечным нарушениемпроцессов пролиферации, клеточными и субклеточными изменениями (Asada H.et al., 2008; Maekawa R. et al., 2013).Известно, что нарушения метилирования различных генов — характернаяособенность многих заболеваний.
На сегодняшний день выявлена связь междуэпигенетикойинекоторымиопухолевымипроцессами,невынашиванием,сахарным диабетом, атеросклерозом и др. (Connolly R. et al., 2012; Kazanets A. etal., 2016; Khalil H. et al., 2016).В литературе описаны результаты исследований, подтверждающие наличиеабберантного ДНК-метилирования в миоматозной ткани (Yamagata Y. et al., 2009;Maekawa R. et al., 2011; Maekawa R. et al., 2013).
Получены контраверсионныеданные о ДНК-метилировании гена рецептора ESR1 при ММ (Asada H. et al., 2008;Maekawa R. et al., 2013). Есть сведения о статусе ДНК-метилирования генапрогестеронового рецептора при раке молочной железы (Lian L.et al., 2010). Вдругой работе изучен статус метилирования прогестеронового рецептора приаденомиозе (Jichan N. et al., 2010).
Данных в литературе по метилированию геновпрогестероновых рецепторов у пациенток с ММ не опубликовано.Сегодня уже понятно, что существуют отличные от эстроген-прогестеронзависимых сигналов тумороинициирующие каскады, способствующие переходугиперпластического процесса в опухолевый. Целый ряд исследований посвященизучению роли в патогенезе различных опухолевых заболеваний семействабелков WNT и сигнального пути WNT (Lu D. et al., 2004; Aguilera O.
et al., 2006;Rocha P. et al., 2010; Willert K. et al., 2012). WNT-каскад может играть особуюроль в развитии ММ с преобладанием пролиферативного компонента, однако этиаспекты патогенеза ММ до сих пор не изучены.Патогенетическое значение эпигенетических механизмов в развитии ММ иих взаимосвязь с клинико-морфологическими особенностями опухоли —перспективное научно-практическое направление, практически не разработанноена сегодняшний день. В связи с вышеизложенным была выдвинута научнаягипотеза о возможности прогнозирования пролиферативного риска с учетом6ДНК-метилирования генов эстрогенового и прогестеронового рецепторов и генаWNT-ингибирующего фактора в биоптатах миоматозных узлов, что и определилоактуальность и выбор темы настоящего исследования.Цель исследования: улучшить исходы лечения пациенток с миомой маткирепродуктивноговозраста,перенесшихмиомэктомию,наоснованииперсонализированного алгоритма лечебно-диагностических мероприятий.Задачи:1.
Выявить факторы риска и определить возможности математическогопрогнозирования возникновения и прогредиентного течения миомы матки врепродуктивном возрасте.2. Оценить частоту и описать характер ДНК-метилирования генов ERS1,PRB, WIF1 при различных гистологических вариантах миомы матки.3.
Выявитьзависимостьпоказателейиммуногистохимическогоисследования от гистологического варианта миомы матки.4. Разработать персонализированный алгоритм лечебно-диагностическихмероприятий у пациенток с миомой матки репродуктивного возраста, перенесшихмиомэктомию, с учетом эпигенетических детерминант.Научная новизна. Разработана и научно обоснована концепция рискаорганоуносящего лечения ММ с учетом эпигенетических детерминант. Введеноновое понятие «эпигенетическая детерминанта возникновения и прогредиентноготечения миомы матки».
Предложена оригинальная стратификация пациентокрепродуктивноговозраста,подвергшихсямиомэктомии,наосновеиндивидуального риска рецидива заболевания. Доказана перспективностьиспользования предложенной стратификации в клинической практике. Полученыприоритетные данные о том, что ММ является WNT-зависимой опухолью.Теоретическая и практическая значимость. В ходе исследованиярасширеныпредставленияопатогенезеММ,углубленыидополненысуществующие сведения о закономерностях роста миоматозного узла.
Впервыевыявлена взаимосвязь состояния WNT-каскада и пролиферативной активностиклеток в миоматозном узле.7Установлено, что для генов рецепторов стероидных гормонов при ММхарактерно ДНК-гипометилирование, а для гена WIF1- ДНК-гиперметилирование.Подтверждены существующие представления о возможном влиянии прогестеронана рост и структурные особенности ММ. Разработана математическая модельпрогнозирования риска возникновения и прогредиентного течения ММ упациенток репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию.Практическому здравоохранению предложен модифицированный алгоритмлечебно-диагностических мероприятий после миомэктомии в репродуктивномвозрасте, позволяющий патогенетически обосновать индивидуальный подход квыбору тактики ведения пациенток с учетом индивидуального риска рецидивамиомы.Методология и методы исследования. Исследование выполнено в период2012–2017 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсомперинатологии медицинского факультета Медицинского института Российскогоуниверситета дружбы народов (зав.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
