Диссертация (1154700), страница 12

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 12)

Nair and Al-Hendy оценилисвязь между метаболическими нарушениями, запуском хронического воспаления ипрогрессией миомы матки на модели in vitro с адипоцитами и клетками миомы: входеэкспериментабылообнаружено,что«кокультура»адипоцитовилейомиоцитов приводила к усилению процессов пролиферации в клеткахмиоматозной ткани, при этом сила этого влияния напрямую зависела от количестваадипоцитов [188]. Нами также установлена сильная корреляционная связь междуХВЗОМТ, ожирением и миомой матки, при этом степень корреляции выше вI группе: в I группе — сильная (r=+0,8), во II группе —умеренная (r=+0,6).Частота заболеваний желудочно-кишечного тракта была одинаковой упациенток в обеих группах - по 7,6% (р0,05).

Заболевания сердечно-сосудистойсистемы беспокоили 2,5% пациенток в группе с пролиферативной миомой матки и3,79% пациенток в группе с простой миомой матки (р0,05). Заболевания органовдыхательной системы в обеих группах встречались у 5% женщин в каждой группе.Никто из опрошенных пациенток не предъявлял жалобы со стороны органоввыделительной системы.

Варикозная болезнь в группе с пролиферативной миомойматки получила наибольшее распространение (3,8%) по сравнению с группойпациенток с простой миомой матки (2,5%) (р0,05). Статистически значимымиоказались различия в распространенности склонности к неврозам и стрессам: вгруппе с пролиферативной миомой матки — у 62% пациенток, в группе с простоймиомой матки — у 11,4% (р0,05). По данным литературы, одним из главныхфакторов возникновения лейомиомы матки является стресс: как правило,лейомиома матки возникает через 1,5-2 года после перенесенного тяжелого стресса[117].

Некоторые ученые полагают, что миому матки можно рассматривать какпсихосоматическое нарушение: эти пациентки чаще проявляют демонстративные81расстройства личности, депрессивные и неврастенические эпизоды. В семьях упациенток с миомой матки чаще наблюдают межличностные конфликты супругов,проблемы в сексуальном поведении [25].К наиболее распространенным жалобам при миоме матки, по даннымлитературы, относятся обильные менструальные выделения, боль и нарушениефункции смежных органов [60].

В нашем исследовании при поступлении встационар пациентки предъявляли жалобы на обильные кровянистые выделения изполовых путей, тянущие, схваткообразные, ноющие боли внизу живота, нарушениярепродуктивной функции, учащенное мочеиспускание, запоры, слабость ибыструю утомляемость. Статистически значимые различия в группах поклиническим проявлениям и жалобам (суммарно) составили 60,8% и 34,2%(р0,05).УЗИ органов малого таза с допплерометрией способствуют прогнозированиюдинамики роста миоматозного узла, что персонифицирует тактику лечения и, вцелом, может оказать положительное влияние на улучшение репродуктивнойфункции пациенток.По данным УЗИ характеристики наружного контура тела матки былиидентичны в обеих группах (43 и 45,5%, соответственно, (р0,05), контуровполости матки — у 31,6% и 35,44% соответственно (р0,05).Более двух узлов чащевстречали у женщин с пролиферативной миомой матки (р0,05).В ходе допплерометрии в I группе значения пиковой скорости были выше вперинодулярном и в интранодулярном кровотоке по сравнению со второй группойпациентов (р0,05).

Различались данные цветного допплеровского картирования:индекс резистентности в сосудах матки имел достоверно более низкие значения вгруппе пациенток с пролиферативной миомой матки (p0,05). Изменениепоказателей скорости кровотока при миоме матки может косвенно указывать на еёбыстрый рост или потенциальную агрессивность, что многократно былопродемонстрировано в других исследованиях [36, 37, 42, 48]. В нашемисследовании при сравнении ИР в двух группах были отмечены достоверно низкие82значения данного показателя в группе пациенток с пролиферативной миомойматки: 0,450,05 (0,02-0,76) против 0,690,03 (0,59-0,87) в группе с простой миомойматки (у 62% женщин в первой группе, у 33% - во второй (р<0,05)).

Вперинодулярном кровотоке ИР составил 0,620,05 (0,08-0,85) и 0,670,01 (0,550,74), соответственно (р0,05). По данным Kurjak A. при ЦДК чаще определяетсяперинодулярный кровоток, позволяющий более конкретно обрисовать контур узла;средний показатель ИР в миоматозных узлах составил 0,55±0,09 [168, 169].Морфологическое исследование биоптатов миоматозных узлов позволилодостоверно определить гистологический тип опухоли, подтвердить сопутствующиенарушения и, собственно, сформировать группы исследования.В ходе изучения экспрессии рецепторов прогестерона и эстрогена полученыстатистически достоверные различия, которые впоследствии были учтены приразработке программы. При анализе экспрессии прогестероновых рецепторов PRBв лейомиоме I группы с пролиферативным компонентом экспрессировало159.88.8% ядер лейомиомы (КЭ=1.990.26) (p<0,05), с простой лейомиомой PRэкспрессировали 62,86,3% ядер клеток опухоли (КЭ=1,650,23) (p<0,05).При изучении экспрессии эстрогеновых рецепторов получили следующиеданные: в I группе — 64,75,22% (КЭ=1,60,17) (p<0,05), во II группе —42,53,75% (КЭ=1,430,14) (p<0,05).

Величина соотношения рецепторов PR/ER вI группе составляет 2,46, во второй группе — 1,47. Проведенный анализ экспрессиистероидных гормонов показал, что у пациенток I группы величина соотношенияРП/РЭ в 1,6 раза выше, чем во II группе (p<0,0001).

Это свидетельствует опреобладающем влиянии прогестерона на рост и структурные особенности миомыматки у пациенток с пролиферативным гистологическим вариантом.Изучениеэкспрессиипрогестероновыхиэстрогеновыхрецепторовпродемонстрировало статистически сильную связь в обеих группах, несмотря накажущиеся на первый взгляд незначительные числовые различия (p<0,05).По данным литературы большинство авторов считают, что в тканях миомыэкспрессируется большее количество эстрогеновых рецепторов по сравнению с83окружающим миометрием [81, 206].

Однако, по данным Jakimiuk A.L et al.,экспрессивность рецепторов эстрогенов в миоме и прилежащем миометрии неразличается [125]. Wei J.J. с соавт. продемонстрировали, что число рецепторовстероидных гормонов в крупных узлах значительно ниже по сравнению снебольшими (менее 2 см) узлами [243]. Стимулирующий пропролиферативныйэффект прогестерона доказан многими учеными в течение последнего десятилетия[151, 205].Vij U.

с соавт. продемонстрировали, что количество прогестероновыхрецепторов в биоптатах миомы в 3 раза больше, чем в прилежащем миометрии[207]. Схожие данные получили Englund K. с соавт., Brandon D.D. с соавт., NisolleM.С с соавт. [157, 195, 206]. Однако, Blake R.E.

с соавт. получил противоречивыеданные,основанныенагибридизации«in-situ»иопределениим-РНК,подтверждающие гипотезу о том, что концентрация рецепторов половых гормоновв биоптатах миомы и прилежащем миометрии не различается [93]. Выявленнаянами корреляция уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона с развитиемпрогредиентного течения миомы матки требует дальнейших исследований.Нарушения пролиферативных процессов наблюдаются при атеросклерозе,атипической аденоматозной гиперплазии и аденокарциномы легких, гиперплазииэндометрия.Любопытными оказались результаты, полученные Post W.S. с соавт. в ходеизученияэпигенетическихвлиянийнаатеросклеротическиепроцессы:исследователи выявили высокий уровень ДНК-метилирования в промоторнойчасти и первом экзоне гена эстрогенового рецептора (ESR1) и подтвердили, чтоданный ген относится к категории генов клеточной пролиферации [184].По данным классификации базы данных Gene Ontology, ген ESR1 позитивнорегулирует пролиферацию фибробластов и негативно регулирует пролиферациюгладкомышечной мускулатуры в экспериментах с животными.Назаренко М.С.

с соавт. исследовали статус ДНК-метилирования геновклеточной пролиферации при атеросклерозе и выделили дифференциальнометилированные CpG-сайты генов, которые отвечают за пролиферативные84процессы в эндотелии больных атеросклерозом [66].Учитывая отсутствие таких данных при миоме матки, нам представилосьинтересным определить состояние метилирования некоторых генов в здоровойткани по сравнению с тканью миоматозного узла.Благодаря молекулярно-генетическим исследованиям стало возможнымкартирование генетических заболеваний, осознание роли генетических факторов вразвитии заболеваний человека.

Однако, мутации одного гена встречаются лишьпри 1-2% всех заболеваний человека, все остальные болезни — многофакторные,как и миома матки. Сейчас все чаще в научных кругах можно услышать онеобходимости введения персонифицированной предиктивной медицины. Инесмотря на то, что сделан невероятный прорыв в области генетики, определено,что не все заболевания на сегодняшний день являются результатом генетическихмутаций и полиморфизмов генов.

Все чаще «всплывает» новый термин«недостающая наследственность», все чаще возникает необходимость перехода отизучения фундаментальных генетических составляющих генома к, собственно,изучению понятия «эпигенома» [153, 154, 155]. Переход от составлениябесконечного списка генов-кандидатов при миоме матки и полученные данныедругих исследователей при пролиферативных заболеваниях, имеющих общийпатогенез с миомой матки, стимулировали нас провести эпигенетическоеисследование в этой области и проанализировать эпигенетические изменения сучетом других клинико-инструментальных и лабораторных данных.Большое число научных статей посвящено изучению роли семейства белковWNT и сигнального пути WNT в патогенезе различных опухолевых заболеваний.Однако роль данного каскада в патогенезе миомы матки до сих пор остаетсямалоизученной.

WNT–путь — ключевой сигнальный путь, контролирующийэмбриогенез и дифференцировку клеток. На сегодняшний день известно, чтоглавным продуктом пути WNT является β-катенин. Он связывается с кадгеринами,в частности, с Е-кадгерином, происходит образование межклеточных контактов,усиление адгезии [32, 33, 35, 45].Если же β-катенин транслоцируется в ядро и связывается с семейством85факторов транскрипции LEF/TCF (lymphocyte enhancer factor, T-cell factor), то ониндуцирует транскрипцию ряда позитивных регуляторов клеточного цикла [29,160, 208, 219].Учитывая, что данные три регулятора вовлечены в процессы пролиферации,мы предположили, что β-катенин и сам WNT-каскад могут играть особую роль вразвитии миомы матки с преобладанием пролиферативного компонента.В своем исследовании мы попытались выявить особенности метилированиягенов рецепторов ER и PRB и гена WNT-ингибирующего фактора 1 (WIF1) вбиоптатах миоматозных узлов у обследованных пациенток. В ходе исследованиямыобнаружилистатистическизначимоегипометилированиегеновпрогестероновых и эстрогеновых рецепторов в обеих группах, а такжегиперметилирование гена WIF1 в обеих группах, при этом в группе спролиферативной миомой матки степень гиперметилирования WIF1 достовернопревышала таковую по сравнению со II группой.Из большого числа научных работ стало очевидным, что изолированныйанализанамнестических,гистологических,иммуногистохимических,ультразвуковых особенностей без определения корреляционных взаимосвязей склинико-диагностическими характеристиками миомы матки имеет недостаточновысокую информативную ценность [49].Нам удалось определить, что эпигенетические процессы, а именно ДНКметилирование, играет одну из ключевых ролей в патогенезе миомы матки:гиперметилированный WNT-ингибирующий фактор 1 не способен блокироватьWNT-каскад.

Характеристики

Список файлов диссертации