Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154700), страница 5

Файл №1154700 Диссертация (Эпигенетические детерминанты миомы матки) 5 страницаДиссертация (1154700) страница 52019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Они увеличиваютпролиферативную способность и стимулируют ангиогенез эндотелиоцитов игладкомышечныхклетокэндотелиоцитов,увеличивает[14].VEGFтакжепроницаемостьстимулируеткапилляровпролиферациюдляразличныхпитательных веществ плазмы [5, 14].Экспрессия адреномедуллина (белка, участвующего в ангиогенезе, регуляцииклеточного роста, в вазодилатации гладкомышечных клеток) связана с плотностьюсосудов и степенью пролиферации эндотелиоцитов [5].

Не исключено влияниеиммунологического фактора на возникновение ММ, особенно при наличиихронических очагов инфекции, мишенью повреждающего фактора являетсяэндотелий. Иммунная система контролирует два основополагающих процесса26клеточного цикла - пролиферацию и апоптоз [21]. При дисбалансе данныхпроцессов наблюдается «точечная» гиперплазия миометрия, что подтверждаетсягиперэкспрессией протоонкогена bcl-2 (фактор торможения апоптоза) и Ki-67(маркер клеточной пролиферации) [11]. Прогестерон стимулирует, а эстрадиолингибирует продукцию белка bcl-2 при ММ.

Таким образом, гиперэкспрессия bcl2 в клетках при ММ по сравнению со здоровым миометрием может быть одним измеханизмов, способствующих росту миомы при угнетении апоптоза [72].Согласно одной из существующих гипотез, при ММ наблюдаетсяпатологическая реакция на неблагоприятное воздействие (воспалительныезаболевания, внутриматочные вмешательства, инфекции) [5]. Во второй половинеменструального цикла в миоцитах отмечается максимальное число митозов, впервой половине снижается пролиферативная активность. Ишемия и гипоксия вовремя менструации в условиях редких беременностей также может служитпричиной развития соматических мутаций при ММ и усиливать клеточнуюпролиферацию и продукцию экстрацеллюлярного матрикса. Таким образом, миомаможет развиться из единственной клетки миометрия в условиях взаимодействиямутаций, половых стероидов, факторов роста и цитокинов [4, 5, 14].Одним из актуальных направлений в клинико-практическом аспектеиммуногенезаявляетсяизучениесвязигеновHLAвторогоклассаспредрасположенностью к развитию миомы матки [19, 159].

Различия в экспрессииантигенов системы HLA на миоцитах миометрия возможны как в клеткахнормального миометрия, так и в патологических клетках, особенно у пациентов саутоиммунными заболеваниями органов репродуктивной системы [6, 79].Большое число научных статей посвящено изучению роли семейства белковWNT и сигнального пути WNT в патогенезе различных опухолевых заболеваний, вчастности, и в патогенезе миомы матки. WNT-путь — один из самых важныхсигнальных путей, непосредственно участвующий в эмбриогенезе и клеточнойдифференциации. Ген WNT-1 впервые был открыт как протоонкоген в опухолимолочной железы. Данный ген активизируется после внедрения вируса MMTV вгеном клетки.

Белки семейства WNT регулируют «поведение» клеток в организме.27Эти белки координируют все этапы эмбриогенеза, регенерации, остеогенеза,дифференцировки стволовых клеток и др. [218, 254] (Рисунок 3).Рисунок 3 — Структура WNT. А. 3D модель (желтым - выделеныгликозилированные участки, розовым- ацильная группа). Б. Оранжевым - указаныостатки цистеина [194, 219, 251]Для передачи сигнала внутрь клетки белки семейства Wnt должны связатьсоответствующий рецептор или группу рецепторов на поверхности клетки(Рисунок 4).WNT активируется при взаимодействии лигандов с рецептором Frizzled икорецептором LRP-5,6, что приводит к подавлению активности киназы GSK3ß.Процесс подавления происходит с участием белка Disheveled.

Выключение из цепиGSK3ß приводит к тому, что ß- катенин перемещается в ядро. Собственно, он иявляется главным участником пути WNT, его функция зависит от того, с какимбелком он свяжется [103].Первый вариант развития: ß-катенин связывается с кадгеринами, в частности,с Е-кадгерином; происходит образование межклеточных контактов, усилениеадгезии [247]. Второй вариант: ß-катенин транслоцируется в ядро и, связываясь ссемейством факторов транскрипции LEF/ TCF (lymphocyte enhancer factor (LEF), Tcell factor, индуцирует транскрипцию позитивных регуляторов клеточного цикла cmyc, WISP1, циклин D1 [123, 173, 191, 221].28Рисунок 4 — Пути передачи сигнала, активируемые белками WNT [58]Учитывая, что данные три регулятора вовлечены в процессы пролиферации,можно предположить, что ß-катенин и сам WNT-каскад могут играть особую рольв развитии неоплазии с преобладанием пролиферативного компонента (Рисунок 5).Рисунок 5 — Использован рисунок Чуйкина И.А.

на основе работ Wodarz, Nusse,1998; Morin, 1999; Bienz, 2004 [71, 248]Эти предположения усиливаются полученными результатами исследований:при отсутствии β-катенина и его связи с факторами LEF/TCF происходит29взаимодействие свободных факторов LEF/TCF с корепрессором транскрипцииGroucho, что, естественно, приводит к подавлению транскрипции [90, 142, 156,189].Регуляция активности WNT-каскада происходит с участием как агонистов,так и антагонистов.

Процессы регуляции происходят как внутриклеточно(непосредственно в цитоплазме), так и внеклеточно в системе лиганд-рецептор [79,250].На данный момент известно 6 семейств антагонистов WNT-каскада — белкиWnt inhibitory factor 1 (WIF-1), Wise/SOST, secreted Frizzled-related proteins (sFRPs),Cerberus, insulin-like growth-factor binding protein 4 (IGFBP-4), Dickkopf (Dkks), изагонистов изучены 4 семейства: Wnt-activated inhibitory factor 1 (Waif1/5T4),adenomatosis polyposis coli down-regulated 1 (APCDD1), Shisa, Tiki1. В ходенедавних исследований выявлены 3 молекулы-ингибитора β-катенина: TCF4(ICAT), никлозамид и XAV939, которые опосредованно, угнетая β-катениновыйсигнальный путь, могут оказывать противоопухолевый эффект [158, 225].WIF-1 (Wnt-inhibitory factor 1) был обнаружен у рыб, амфибий имлекопитающих.

WIF-1 экспрессируется во многих типах тканей (в мозге, сетчатке,хрящах, легком) и представляет собой белок длиной 379 а.о. с WIF-доменом, пятьюEGF-подобными повторами и гидрофильным концом (Рисунок 6) [91, 127, 246].Рисунок 6 — Структура антагониста WNT-сигнализации WIF 7Известно, что при чрезмерной экспрессии WIF-1 у зародышей лягушкинарушаются начальные стадии морфогенеза [152].WIF-1 связывается с лигандами XWnt8 и Wingless и подавляет связь лигандаXWnt8 с рецептором Fz2 у Drosophila, влияя таким образом на активность как30канонической, так и неканонической ветвей WNT-сигнального пути (Рисунок 7)..Рисунок 7 — Модель подавления WNT-сигнальной активностиWNT-ингибирующий фактор-1 связывается с лигандами WNT разных типов,(включая WNT3a, WNT4, WNT5a, WNT7a, WNT9a и WNT11) и координируетWNT-каскад в хондроцитах [76, 254].Принципы блокровки WNT-каскада антагонистом WIF-1 не изучены доконца, однако понятно то, что, WNT-ингибирующий фактор-1 несомненновыполняет важную роль при канцерогенезе и других важнейших биологическихпроцессах с участием WNT-пути [79].Дисрегуляция в системе компонентов WNT-сигнального пути приводит кразличным онкологическим и дегенеративным заболеваниям.

Так, например,подавлениеэкспрессииβ-катенинаингибируетобразованиеопухолеинициирующих клеток в модели хронического миелолейкоза, остроймиелоцитарной лейкемии и опухолях молочной железы [80]. Мутации другихкомпонентов WNT-сигнального пути распространены при опухолях толстойкишки, желудка, поджелудочной железы, опухоли печени, мягких тканей,эндометрия [86].На данный момент на сайте СlinicalTrials.gov имеются ссылки на 48клинических исследований, целью которых является изучение компонентов WNT-31каскада в патогенезе различных заболеваний, что демонстрирует растущий интереск познанию клеточных сигнальных путей.Что касается изучения связи миомы матки и компонентов WNT-пути, тотаких исследований на сегодняшний день не так много.

Silvia Mangioni с соавт. всвоей работе обнаружила экспрессию генов членов WNT-каскада, Wnt5b и sFRP1(секретируемого белка Фриззлед) в секреторную фазу в клетках миомы матки посравнению с миометрием и предположила, что один из белков семейства WNT сбольшой долей вероятности играет ключевую роль в инициировании миомы матки[194]. Другая группа ученых исследовала различия в экспрессии группы генов долечения миомы матки гозерелином и после терапии [135].Borsari с соавт. обнаружили различия в экспрессии в 174 генах, среди них иген, кодирующий WIF1. Вступая во взаимодействие с WNT-лигандами, как былоописано, WIF1 блокирует их взаимодействие с рецепторами и дальнейшуюактивацию WNT-каскада.

Группа Borsari обнаружила, что под действиемгозерелина экспрессия WIF1 в группе женщин с миомой матки после лечениягозерелином снижается по сравнению с группой пациенток, не получавшихгозерелин. Авторы понимают неожиданность своих результатов, объясняя ихразличными условиями проведения исследования и критериев включения в группупо сравнению с другими авторами. Суммируя вышеизложенные данные, можнопредположить, что миома матки может является WNT-зависимой опухолью [135].Генетический компонент в патогенезе миомы матки обусловлен семейнойпредрасположенностью, частотой миомы матки у представительниц негроиднойрасы, риском развития у монозиготных близнецов [55].

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
3,28 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6384
Авторов
на СтудИзбе
308
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее