Диссертация (1154700), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Они увеличиваютпролиферативную способность и стимулируют ангиогенез эндотелиоцитов игладкомышечныхклетокэндотелиоцитов,увеличивает[14].VEGFтакжепроницаемостьстимулируеткапилляровпролиферациюдляразличныхпитательных веществ плазмы [5, 14].Экспрессия адреномедуллина (белка, участвующего в ангиогенезе, регуляцииклеточного роста, в вазодилатации гладкомышечных клеток) связана с плотностьюсосудов и степенью пролиферации эндотелиоцитов [5].
Не исключено влияниеиммунологического фактора на возникновение ММ, особенно при наличиихронических очагов инфекции, мишенью повреждающего фактора являетсяэндотелий. Иммунная система контролирует два основополагающих процесса26клеточного цикла - пролиферацию и апоптоз [21]. При дисбалансе данныхпроцессов наблюдается «точечная» гиперплазия миометрия, что подтверждаетсягиперэкспрессией протоонкогена bcl-2 (фактор торможения апоптоза) и Ki-67(маркер клеточной пролиферации) [11]. Прогестерон стимулирует, а эстрадиолингибирует продукцию белка bcl-2 при ММ.
Таким образом, гиперэкспрессия bcl2 в клетках при ММ по сравнению со здоровым миометрием может быть одним измеханизмов, способствующих росту миомы при угнетении апоптоза [72].Согласно одной из существующих гипотез, при ММ наблюдаетсяпатологическая реакция на неблагоприятное воздействие (воспалительныезаболевания, внутриматочные вмешательства, инфекции) [5]. Во второй половинеменструального цикла в миоцитах отмечается максимальное число митозов, впервой половине снижается пролиферативная активность. Ишемия и гипоксия вовремя менструации в условиях редких беременностей также может служитпричиной развития соматических мутаций при ММ и усиливать клеточнуюпролиферацию и продукцию экстрацеллюлярного матрикса. Таким образом, миомаможет развиться из единственной клетки миометрия в условиях взаимодействиямутаций, половых стероидов, факторов роста и цитокинов [4, 5, 14].Одним из актуальных направлений в клинико-практическом аспектеиммуногенезаявляетсяизучениесвязигеновHLAвторогоклассаспредрасположенностью к развитию миомы матки [19, 159].
Различия в экспрессииантигенов системы HLA на миоцитах миометрия возможны как в клеткахнормального миометрия, так и в патологических клетках, особенно у пациентов саутоиммунными заболеваниями органов репродуктивной системы [6, 79].Большое число научных статей посвящено изучению роли семейства белковWNT и сигнального пути WNT в патогенезе различных опухолевых заболеваний, вчастности, и в патогенезе миомы матки. WNT-путь — один из самых важныхсигнальных путей, непосредственно участвующий в эмбриогенезе и клеточнойдифференциации. Ген WNT-1 впервые был открыт как протоонкоген в опухолимолочной железы. Данный ген активизируется после внедрения вируса MMTV вгеном клетки.
Белки семейства WNT регулируют «поведение» клеток в организме.27Эти белки координируют все этапы эмбриогенеза, регенерации, остеогенеза,дифференцировки стволовых клеток и др. [218, 254] (Рисунок 3).Рисунок 3 — Структура WNT. А. 3D модель (желтым - выделеныгликозилированные участки, розовым- ацильная группа). Б. Оранжевым - указаныостатки цистеина [194, 219, 251]Для передачи сигнала внутрь клетки белки семейства Wnt должны связатьсоответствующий рецептор или группу рецепторов на поверхности клетки(Рисунок 4).WNT активируется при взаимодействии лигандов с рецептором Frizzled икорецептором LRP-5,6, что приводит к подавлению активности киназы GSK3ß.Процесс подавления происходит с участием белка Disheveled.
Выключение из цепиGSK3ß приводит к тому, что ß- катенин перемещается в ядро. Собственно, он иявляется главным участником пути WNT, его функция зависит от того, с какимбелком он свяжется [103].Первый вариант развития: ß-катенин связывается с кадгеринами, в частности,с Е-кадгерином; происходит образование межклеточных контактов, усилениеадгезии [247]. Второй вариант: ß-катенин транслоцируется в ядро и, связываясь ссемейством факторов транскрипции LEF/ TCF (lymphocyte enhancer factor (LEF), Tcell factor, индуцирует транскрипцию позитивных регуляторов клеточного цикла cmyc, WISP1, циклин D1 [123, 173, 191, 221].28Рисунок 4 — Пути передачи сигнала, активируемые белками WNT [58]Учитывая, что данные три регулятора вовлечены в процессы пролиферации,можно предположить, что ß-катенин и сам WNT-каскад могут играть особую рольв развитии неоплазии с преобладанием пролиферативного компонента (Рисунок 5).Рисунок 5 — Использован рисунок Чуйкина И.А.
на основе работ Wodarz, Nusse,1998; Morin, 1999; Bienz, 2004 [71, 248]Эти предположения усиливаются полученными результатами исследований:при отсутствии β-катенина и его связи с факторами LEF/TCF происходит29взаимодействие свободных факторов LEF/TCF с корепрессором транскрипцииGroucho, что, естественно, приводит к подавлению транскрипции [90, 142, 156,189].Регуляция активности WNT-каскада происходит с участием как агонистов,так и антагонистов.
Процессы регуляции происходят как внутриклеточно(непосредственно в цитоплазме), так и внеклеточно в системе лиганд-рецептор [79,250].На данный момент известно 6 семейств антагонистов WNT-каскада — белкиWnt inhibitory factor 1 (WIF-1), Wise/SOST, secreted Frizzled-related proteins (sFRPs),Cerberus, insulin-like growth-factor binding protein 4 (IGFBP-4), Dickkopf (Dkks), изагонистов изучены 4 семейства: Wnt-activated inhibitory factor 1 (Waif1/5T4),adenomatosis polyposis coli down-regulated 1 (APCDD1), Shisa, Tiki1. В ходенедавних исследований выявлены 3 молекулы-ингибитора β-катенина: TCF4(ICAT), никлозамид и XAV939, которые опосредованно, угнетая β-катениновыйсигнальный путь, могут оказывать противоопухолевый эффект [158, 225].WIF-1 (Wnt-inhibitory factor 1) был обнаружен у рыб, амфибий имлекопитающих.
WIF-1 экспрессируется во многих типах тканей (в мозге, сетчатке,хрящах, легком) и представляет собой белок длиной 379 а.о. с WIF-доменом, пятьюEGF-подобными повторами и гидрофильным концом (Рисунок 6) [91, 127, 246].Рисунок 6 — Структура антагониста WNT-сигнализации WIF 7Известно, что при чрезмерной экспрессии WIF-1 у зародышей лягушкинарушаются начальные стадии морфогенеза [152].WIF-1 связывается с лигандами XWnt8 и Wingless и подавляет связь лигандаXWnt8 с рецептором Fz2 у Drosophila, влияя таким образом на активность как30канонической, так и неканонической ветвей WNT-сигнального пути (Рисунок 7)..Рисунок 7 — Модель подавления WNT-сигнальной активностиWNT-ингибирующий фактор-1 связывается с лигандами WNT разных типов,(включая WNT3a, WNT4, WNT5a, WNT7a, WNT9a и WNT11) и координируетWNT-каскад в хондроцитах [76, 254].Принципы блокровки WNT-каскада антагонистом WIF-1 не изучены доконца, однако понятно то, что, WNT-ингибирующий фактор-1 несомненновыполняет важную роль при канцерогенезе и других важнейших биологическихпроцессах с участием WNT-пути [79].Дисрегуляция в системе компонентов WNT-сигнального пути приводит кразличным онкологическим и дегенеративным заболеваниям.
Так, например,подавлениеэкспрессииβ-катенинаингибируетобразованиеопухолеинициирующих клеток в модели хронического миелолейкоза, остроймиелоцитарной лейкемии и опухолях молочной железы [80]. Мутации другихкомпонентов WNT-сигнального пути распространены при опухолях толстойкишки, желудка, поджелудочной железы, опухоли печени, мягких тканей,эндометрия [86].На данный момент на сайте СlinicalTrials.gov имеются ссылки на 48клинических исследований, целью которых является изучение компонентов WNT-31каскада в патогенезе различных заболеваний, что демонстрирует растущий интереск познанию клеточных сигнальных путей.Что касается изучения связи миомы матки и компонентов WNT-пути, тотаких исследований на сегодняшний день не так много.
Silvia Mangioni с соавт. всвоей работе обнаружила экспрессию генов членов WNT-каскада, Wnt5b и sFRP1(секретируемого белка Фриззлед) в секреторную фазу в клетках миомы матки посравнению с миометрием и предположила, что один из белков семейства WNT сбольшой долей вероятности играет ключевую роль в инициировании миомы матки[194]. Другая группа ученых исследовала различия в экспрессии группы генов долечения миомы матки гозерелином и после терапии [135].Borsari с соавт. обнаружили различия в экспрессии в 174 генах, среди них иген, кодирующий WIF1. Вступая во взаимодействие с WNT-лигандами, как былоописано, WIF1 блокирует их взаимодействие с рецепторами и дальнейшуюактивацию WNT-каскада.
Группа Borsari обнаружила, что под действиемгозерелина экспрессия WIF1 в группе женщин с миомой матки после лечениягозерелином снижается по сравнению с группой пациенток, не получавшихгозерелин. Авторы понимают неожиданность своих результатов, объясняя ихразличными условиями проведения исследования и критериев включения в группупо сравнению с другими авторами. Суммируя вышеизложенные данные, можнопредположить, что миома матки может является WNT-зависимой опухолью [135].Генетический компонент в патогенезе миомы матки обусловлен семейнойпредрасположенностью, частотой миомы матки у представительниц негроиднойрасы, риском развития у монозиготных близнецов [55].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
