Диссертация (1154700), страница 6
Текст из файла (страница 6)
По данным ряда авторов,миома растет из стволовой клетки, которая в результате генетической поломкиприобрела способность бесконтрольного роста. Факторы, запускающие данныймеханизм, до конца не изучены. Полагают, что первичная генетически дефектнаяклетка передает свои свойства только своим дочерним клеткам — этим объясняетсяотсутствие связи множественных миом в одной матке, различный темп роста этихузлов [101].Анализ мононуклеотидного полиморфизма ДНК в периферической крови у32пациенток с миомой матки выявил 3 хромосомных локуса: 10q24.33, 22q13.1 и11p15.5. Также обнаружены транслокации 12 и 14 хромосом, трисомия 12хромосомы, транслокации 6 и 10 хромосом и делеции хромосом 3 и 7 [140].
Mehineс соавт. выделяют следующие молекулярные подклассы миомы: мутация генаMED12, экспрессия HMGA2, инактивация FH, делеция COL4A6 и COL4A5,снижение экспрессии RAD51B [138] (Рисунок 8).Рисунок 8 — Результаты кластерного анализа полногеномного секвенированияпри миоме матки [100]Ген HMGA2, найденный при транслокации 12:14, встречается в 20%хромосомных нарушений при миоме матки. Он кодирует ДНК-связывающий белоквысокой группы подвижности и эмбрионический модулятор пролиферации.HMGA2 встречается во всех опухолевых тканях с пролиферирующим типом [149].Markowski с соавт.
in vitro изучали эффект антагонистов HMGA2, при этомфиксировали снижение клеточной пролиферации в клетках миомы [150].Согласно последним данным, до 70% миом матки содержат серии мутацийгена MED12 [178, 187]MED12 кодирует часть медиаторного комплекса, необходимого дляпроцессов транскрипции всех эукариот и почти всех дрожжей. MED 12 совместно33с MED13, циклинзависимой киназой 8 (CDK8) и циклином C формируютмедиаторный комплекс CDK8, который участвует в транскрипции [144].
При этоммутации этого гена обнаруживаются в маточных лейомиосаркомах и необнаруживаются в саркомах другой локализации [175]. Также выявлены мутациигена MED12 на уровне стволовых клеток, что подтверждает теорию происхождениямиомы из одной клетки, при этом стало очевидным, что для формирования пуламутантных опухолевых клеток достаточен лишь один генетический «удар».Обнаружена связь между экспрессией MED12 и сигнальными клеточными путями:MED12 связывается непосредственно с β-катенином и участвует в регуляцииканонического сигнального пути [183]. Во время эмбриогенеза MED12ограничивает β-катенинзависимый тканевый рост, отсутствие или поломки генаMED12 приводят к β-катенинзависимому росту миомы [108, 179].Идентифицированы новые гены, ассоциированные с миомой матки: IRS1,COL4A1, COL4A2, COL6A3 и GSTM5.
Ген IRS1 является медиаторомпролиферативных и антиапоптотических функций при определенных вида рака.IRS1 способствует клеточной трансформации, формированию колоний и опухолей[141, 230]. Доказано влияние гена IRS1 на экспрессию генов COL4A1, COL4A2,COL6A3 и GSTM5. [203]. IRS1 формирует комплекс с ERα, которыйтранслоцируетсявядро,взаимодействуетспромотеромиактивируеттранскрипцию [126].Расшифровка генома человека, — несомненно, важнейшее научноедостижение, сравнимое с полетом человека в космос.
Благодаря молекулярногенетическим исследованиям стало возможным картирование генетическихзаболеваний, осознание роли генетических факторов в заболеваниях человеческогоорганизма. Однако мутации одного гена встречаются лишь при 1–2% всехзаболеваний человека, все остальные заболевания — многофакторные (миомаматки в том числе), на развитие которых влияют также факторы внешней среды.Введение персонифицированной предиктивной медицины — следующий шагмедицины будущего. При разработке и широком использовании полногеномногоскрининга заболеваний (GWAS) изначально казалось, что все многофакторные34заболевания являются результатом генетических мутаций и полиморфизмов.Однако действительность оказалась намного сложнее.
Например, рост человекаопределяется на 80% унаследованными генами [53], при этом нам известно около40 генов, ответственных за антропометрические показатели. По данным GWASанализа стало понятно, что данные гены ответственны только за 5-10%характеристик роста, и более 80% располагаются в некодирующей области генома.Такимобразом,возникает«недостающаянаследственность»(«missingheritability»). В последнее время исследователи постепенно приходят к выводу отом, что выявление генов-кандидатов недостаточно для диагностики и развитиямногофакторных заболеваний [240].Переход от составления списка генов-кандидатов, изучения статическойинформациикизучению«недостающейнаследственности»,изучениюдинамической информации стимулирует запуск эпигенетических исследований.Анализадаптивныхэпигенетическихизмененийстановитсявсеболеевостребованным. В последние несколько лет в мире появились такие масштабныепроекты, как «Международный консорциум по эпигеному человека» и «Дорожнаякарта эпигеномного картирования», цель которых — изучить человеческиеэпигеномы при различных заболеваниях человека.
По данным Grand View Researchк 2022 г. общемировые затраты в области эпигенетики составят более $16миллиардов долларов. Изучение вклада эпигенетических модификаций генома вразвитии того или иного заболевания — одно из перспективных векторовсовременной науки.До недавнего времени считалось, что опухолевые процессы обусловленылишь генетикой.
Однако исследования последних лет демонстрируют, чтоновообразования лишь частично генетически детерминированы, в их развитиизначительную роль играют эпигенетические процессы [161]. Изучение влиянияэпигенетических механизмов на человеческий геном с учетом влияния внешнихфакторов на сегодняшний день является одним из магистральных направлений внаучном мире для выяснения природы «скрытой наследственности». Баранов В.С.писал, что колоссальное количество информации, полученной благодаря35масштабным полногеномным скринингам заболеваний, не раскрыло перед нами вполной степени пути излечивания многофакторных заболеваний — мы познали«статичный геном», теперь же пришло время переходить к познанию «динамичногогенома» [7, 8].Последнее время все чаще международные генетические институтыподнимают вопрос о роли химических веществ, нарушающих работу эндокриннойсистемы (ХВНРЭС).
Проникновение в человеческий организм ХВНРЭСпроисходит повсеместно через воздух, воду, продукты питания. Gore et al.публиковали данные о том, что около 1000 химических веществ могут влиять наработу репродуктивной системы. В последних работах прослеживается корреляциямежду проникновением ХВНРЭС и последствиями для эндокринной системы.Crain с соавт. удалось показать связь ХВНРЭС, обладающих эстрогеннойактивностью, с возникновением миомы матки, дисфункции яичников и снижениемфертильности у людей и лабораторных животных [133].
Эффект действияХВНРЭС, также как и других отрицательных факторов окружающей среды, наплощадке генома может регулироваться через эпигенетические изменения [208].Эпигенетика исследует наследственные и ненаследственные изменения вэкспрессии генов без каких-либо соответствующих структурных изменений в егонуклеотиднойпоследовательности,которыенемогутбытьобъясненыклассическими мутациями или структурными нарушениями. Существует большоеколичество эпигенетических переключателей, на сегодняшний день изучены триосновных эпигенетических механизма: ДНК-метилирование, модификация белковгистонов и некодирующие микро-РНК [120, 170].
Эффекты влияния внешней средыкак раз и объясняются эпигенетическими модификациями, особенно если этимеханизмы затрагивают гаметы [96, 121].Метилирование ДНК является наиболее важной и активно изучаемой изэпигенетических модификаций. Метилирование ДНК — модификация молекулыДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК, заключается вприсоединении метильной группы к цитозину в составе цитозин-гуаниновогодинуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца, при которой происходит36выключение экспрессии гена, в то время как гипометилирование приводит куспешной транскрипции [163] (Рисунок 9).Рисунок 9 — Фундаментальные механизмы эпигенетической регуляции [122]МетилированиецитозинакатализируетсяспецифическойДНК-метилтрансферазой, которая переносит метильную группу от донора метильныхгруппS-аденозилметионинав5’-позициюпиримидиновогокольца.Умлекопитающих выделяют 3 вида метилтрансфераз: DNMT1, DNMT3A иDNMT3B.ДНК-метилирование участвует в транскрипции, репликации, транспозициигенов, репарации ДНК, рекомбинации, защищает геном от экспрессии экзогенныхвирусных и эндогенных повторяющихся последовательностей ДНК.
У человекаметилировано около 1% геномной ДНК, причем в норме метилированы, какправило, одиночные CpG динуклеотиды. Неметилированные пары CpG образуюттак называемые CpG-островки внутри промотора гена, ближе к его 5'-концу [102],ДНК-метилирование специфично для каждого клеточного типа [82, 119, 217].Известно, что нарушения в метилировании различных генов — характернаяособенность многих онкологических заболеваний. Причем в этом случае онкогеныоказываются гипометилированными, в то время как гены-супрессоры ростаопухолиоказываютсягиперметилированными,чтоприводитких37эпигенетическому «умолканию» и подавлению экспрессии [76, 103, 123].ДНК-метилирование встречается, как было указано выше, при разныхформах рака [89, 113, 114, 181, 182, 185], сахарного диабета [112, 137], сосудистыхзаболеваниях [160], заболеваниях иммунной системы [111], заболеваниях кожи[174].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
