Диссертация (1154377), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Согласно концепции качества ICH(Международной конференции по гармонизации), жизненный цикл ЛСвключает следующие технические мероприятия [9]:•Фармацевтическуюзадумкаразработкаирасширениепроизводственного процессаразработку:✓✓лекарственного✓разработкааналитическоговеществаметодов контроля качества✓разработка рецептуры•Перенос технологии:✓производство✓передача нового продукта во✓разработка системы доставкивремя(логистика)разработкипроизводствочерез21✓переводы внутри или междупроизводственнымиииспытательными площадками длясбытовой продукции• Промышленное производство:✓ приобретение и контроль исходногосырья✓ логистика✓ хранение✓ распределение(заисключениемоптовых продаж)• Прекращениевыпускалекарственного продукта✓ сохранение документации✓ предоставление оборудования✓ удержание образца✓ производство (включая упаковку и✓ продолжение оценки продукта имаркировку)отчетности✓ контроль и обеспечение качестваПредставленная схема концепции качества ICH демонстрирует, чтокачество ЛС зарождается и подтверждается при фармацевтической разработкеи оценке эквивалентности, обеспечивается на этапе переноса технологии и припромышленном производстве, оценивается и совершенствуется на протяжениивсего жизненного цикла продукта.
Концепция ICH основана на трехРуководствах ‒ ICH Q8 «Фармацевтическая разработка», ICH Q9 «Управлениерисками, связанными с качеством» и ICH Q10 «Фармацевтическая системакачества». Применение этих документов призвано эффективно управлятьизменениями, облегчить инновации и непрерывное совершенствованиепроцессов и качества ЛС. Концепция ICH Q10 вместо «система обеспечениякачества» вводит новое понятие «фармацевтическая система качества»,которая основана на видении ICH, подходах ISO, принципах GMP иосновывается на четырех специфических элементах системы: анализ состороны высшего руководства; система мониторинга процессов и качествапродукции; система управления изменениями; САРА‒система,направленная наустранение причин выявленных и предполагаемых несоответствий.В большинстве стран мира качество ЛС находится под непосредственнымконтролем государственных органов.
В последние годы разрабатываются22более действенные меры, гарантирующие качество ЛС, имеющие оборот намировом фармацевтическом рынке. Консолидация ресурсов и совместнопредпринимаемые усилия позволили сформировать достаточно эффективнуюконцепцию обеспечения качества ЛС.1.1.1. Система фармацевтического качества в разработке и контролекачества лекарственных средств гетерогенной природыПостоянный мониторинг качества ЛС, находящихся в обращении,выявляет, в среднем, около 40% торговых наименований недоброкачественныхЛС. Чаще всего изымаются ЛС, не соответствующие требованиям НД попоказателям качества: упаковка и маркировка, описание, механическиевключения.
Распределение изъятых из обращения недоброкачественныхпрепаратов в соответствие с природой лекарственной формы представлено втаблице 1.Таблица 1. Несоответствие показателям качества ЛП в виде ЛФ различнойприроды [10].23Видно, что большая часть ЛС (63% суммарно) приходится на ЖЛФ какгомогенной – растворы для инъекций и инфузий, так и гетерогенной природы.Причинами данного факта являются следующие нарушения: неэффективноефункционирование фармацевтической системы качества, нарушения правилхранения сырья и исходных продуктов; использование фармацевтическихсубстанций, качество которых не соответствует НД, несоответствие помещенийи оборудования условиям производства заявленных ЛС, а также, отсутствиеданных о валидации чистоты помещения, систем водоподготовки и т.д.Например, изучение взаимосвязи между отклонениями в показателекачества «механические включения» и нарушениями правил производства ЛСпоказало следующие несоответствия:классов чистоты в производственныхпомещениях видам работ, качества первичной упаковки, современногооборудования для контроля ЖЛФ на механические включения, этаповводоподготовки и контроля воды очищенной требованиям НД.
Таким образом,решениями для устранения данных отклонений могут служить следующие:создание и внедрение в рутинный анализ передвижных лабораторий,использующих экспресс-оборудование для идентификации и оценки чистотыне только готовой продукции, но и производственного контроля в режиме оnline.1.1.2.
Показатели качества «Размер частиц», «Полиморфизм»,«Кристалличность» различных лекарственных формПо мнению авторов работы [11] «современные тенденции методовстандартизации лекарственных препаратов в зарубежных странах и получениедополнительной информации об их свойствах служат предпосылкой дляформирования новых фармакопейных требований к их качеству в РФ» [11].По официальным данным число международных непатентованныхнаименований ЛС в перечне ЖНВЛП на 2017 год не превышает 650 [12], в товремя как зарегистрировано в РФ более 23 тыс. ЛС, что объясняется24значительным присутствием на рынке препаратов─дженериков, охватывающихбольшинство лекарственных субстанций в разных лекарственных формах.Объективноеисследованиебиоэквивалентностиоригинальныхивоспроизведённых ЛС приобретает особое значение, однако прежде чемприступитькизучениюфармакокинетикипрепарата,целесообразновоспроизведённогоипровестибиодоступностисравнительныефармацевтические исследования, т.к.
они менее затратные и, в некоторыхслучаях, более информативны [13]. Многочисленные литературные данныесвидетельствуют о важности контроля дисперсности гетерогенных ЛС,поскольку позволяет выявлять различия формы и размеров кристаллов АФИ впрепаратах разных производителей. Контроль показателей «размер частиц» и«дисперсность эмульсии» характеризует качество препарата и подтверждаетправильностьпроведениятехнологическогопроцесса.Этослужитотличительными признаками их индивидуальности и при необходимостипозволяет либо выявить фальсификат, либо подтвердить авторство подлинногопроизводителя.Вфармацевтическойпромышленностивпроцессеполучениятаблетированных ЛФ порошки АФИ и вспомогательных веществ проходятразные технологические стадии обработки – просеивание, размол, смешивания,грануляция, увлажнение и прессование.
На качество гранулята и таблетноймассы, следовательно, на качество таблеток, влияет дисперсность АФИ и формаих частиц [14]. Для производства имеет значение характеристика всех фракцийпорошка,поэтомуосуществлениеконтроляданныхпараметрови,следовательно, распределение по размерам частиц АФИ и их форма ‒важные параметры качества, влияющие на растворение и биодоступностьготового ЛП[15,16].
Например, согласно требованиям фармакопеи Евросоюза7,0, при контроле качества субстанции гризеофульвина по показателю«описание» нормируют размер частиц, который не должен превышать 5мкм(отдельныечастицымогутдостигать30мкмразмера)[17].Былоэкспериментально показано, что если для производства ЛП, содержащих25антибиотик гризеофульвин, используют субстанцию, размер частиц которойсоставляет 5 мкм и менее, то такой препарат обладает в 2-3 большейэффективностью.В издание ГФ РФ XIII впервые введена ОФС «Полиморфизм» [18].Полиморфизм – способность одного и того же вещества существовать внескольких кристаллических формах при одинаковом химическом составе.Полиморфные модификации проявляют различные физические и физикохимические свойства – температуру плавления, размер кристаллов, плотность,растворимостьискоростьрастворения,удельнаятеплоемкость.Электропроводность, показатель преломления, коэффициент рассеяния света,ИК‒КР‒спектры.
Оценка полиморфизма АФИ обязательна в тех случаях, когдаполиморфная модификация определяет фармакологическую активность ибезопасность ЛС [19]. Так, при кристаллизации из воды диуретическоголекарственного средства ‒ацетазоламида образуются игольчатые и плоскиекристаллы порошка субстанции, имеющие различия в положении полоссветопропускания в ИК‒спектрах [20]. Следствия полиморфизма не толькоацетазоламида, но и других ЛС при их использовании в фармацевтическойпрактике обсуждаются и в настоящее время. Полиморфные изменения веществчасто являются причиной быстрой инактивации АФИ и, следовательно,измененияфизическихпоказателейготовыхЛФ[21].Оценкаполиморфизмафармацевтической субстанции обязательна также в тех случаях,когдамодификацияопределяеттерапевтическуюэффективностьибезопасность ЛП.Иногда образование метастабильной кристаллической или аморфнойформы оправдано, если в ходе этого достигается терапевтический эффект.Однако в общем случае для препаратов, для которых характерен структурныйполиморфизм, необходимо разрабатывать методы производства наиболеетермодинамическистабильноймодификации,чтобыгарантироватьихбиодоступность в течение их срока годности [22, 23].
Это важно, посколькуобнаружение полиморфной формы с более низкой энергией после выведения26препарата на рынок может иметь последствия, как это случилось сингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром. Существование у ритонавираконформационного полиморфизма, который приводит к возникновению двухуникальных кристаллических решёток, обладающих различными величинамирастворимости, было выявлено после внедрения препарата в производство. Этопривело к необходимости пересмотра требований к контролю кристаллическойформы [24].ОФС «Кристалличность», также, введена впервые в издание ГФ РФ XIII.Степень кристалличности фармацевтической субстанции также является однимиз показателей, от которой зависит качество ЛП.
Одна и та же субстанцияможет находиться в кристаллическом или аморфном состоянии или жепредставлять собой смесь двух этих форм. Кристаллическое строение порядок расположения и природа связи атомов в пределах элементарнойячейки, их взаимное влияние друг на друга, а также распределение электроннойплотности, величины эффективных зарядов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
