Диссертация (1154377), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Основныезадачи: контроль качества результатов (quality control) и гарантия качествааналитической информации (quality assurance). Важнейшим вопросом остаетсяразработка и внедрение средств метрологического обеспечения – стандартныхобразцов (СО) – первичных и вторичных эталонов, аттестованных смесей,используемых для градуировки приборов и контроля точности результатов [51].Правильность измерения значения зависит от «metrological traceability»(метрологической прослеживаемости) значения посредством непрерывной цепиальтернативных методик выполнения измерений и эталонов с существенноменьшими неопределенностями измерений Uc(y).Идеальной конечной точкой цепочки метрологической прослеживаемостиявляется определение соответствующей единицы Международной системыединиц (СИ) (рис.6).40Объектом избранной метрологической прослеживаемости калибровкиявляетсяпереносреферентнойстепениметодикиправильностивыполнениястандартногоизмеренийдообразцаметодикии/илинизшегометрологического уровня, т.е.
рутинной методики.Совокупность Государственных первичных и вторичных эталонов единицвеличин образуют эталонную базу ‒ основу Государственной системыобеспечения единства измерений. Известно [52], что требования к точностиизмерений возрастают в 3÷10 раз в течение каждых 10-15 лет. Следовательно, вцелях удовлетворения потребностям национальной системы измерений с такойже периодичностью должно происходить обновление эталонной базы, т.к.создание новых и модернизация существующих Государственных эталоновпервичных единиц обеспечивает повышение точности измерений для всехсредств измерений и, соответственно, повышение точности и достоверностиизмеренийвразличныхобластяхивидахдеятельности.41Рисунок 6. Экстенсивная иерархия калибровки и метрологическая прослеживаемость до единиц СИ.42В большинстве развитых в промышленном и научном отношении странуже завершен или завершается переход на новое поколение государственныхэталонов, что обеспечивает повышение точности измерений в промышленностии различных технологиях на 1-2 порядка.Измерение величин в фармацевтических образцах требует использованиясистем референтных измерений, включая: определение аналита в образце;референтнуюметодикувыполненияизмеренийвыбраннойвеличины;подходящие стандартные образцы для выбранной величины.
До недавнеговремени определение параметров дисперсных сред ЛС в РФ осуществлялосьбез применения Государственного первичного эталона (ГПЭ). Согласно [52],прослеживаемость средств измерений должна быть обеспечена национальнымиэталонами единиц величин иностранных государств. 2011 Год ознаменовалсявведением ГПЭ РФ единиц дисперсных параметров аэрозолей, взвесей ипорошкообразныхматериалов,обеспечивающимгосударственноерегулирование единства измерений в разных сферах, в том числе, в фармации[53].В настоящее время обозначился ряд измерительных направлений, вкоторых отсутствие Государственных первичных эталонов единиц величин,либонедостаточныйсдерживающимуровеньфакторомточностидальнейшегосуществующихразвитиястановитсяотечественнойпромышленности.
Это ‒ измерение линейных величин в нанометровомдиапазоне в областях медицины, фармации, генетики и др. [54].1.3.Гетерогенность и дисперсность как основные признаки дисперсныхсистем лекарственных средствСогласноГФРФXIIIвсеЛФмогутбытьиерархическиклассифицированы: по агрегатному состоянию, типу дисперсной системы, путивведения и типу высвобождения (табл. 6).43Таблица 6. Классификация лекарственных форм [18]Уровеньиерархии1Классификационный признакЛФ по агрегатному состояниюжидкие:мягкие:твердые:таблетки, капсулы,порошки, гранулы,драже, пастилки,лиофилизаты,имплантаты,карандаши, тампоны,сборы, пленкирастворы,капли, сиропы,суспензии,эмульсии,жидкиеэкстракты,настойки,эликсиры,концентраты,шампуни,настои, отварымази, кремы,гели,линименты,пасты,суппозитории,пластыригазообразные:газымедицинские,аэрозоли, спреи,ингаляционныеЛФЛФ по типу дисперсной системы2гомогенныегетерогенныекомбинированныеЛФ по пути введения3для приемавнутрьдлядля местного для парентеральногонаружногопримененияпримененияпримененияЛФ по типу высвобожденияс обычным высвобождениемс модифицированнымвысвобождением4Как видно из представленной таблицы, большинство ЛФ, не зависимо отих способа введения, представляют собой объекты коллоидной химии(гетерогенные ЛВ) ‒ состояние, когда одна фаза состоит из дисперсных частицмалого размера, взвешенных в дисперсионной среде (жидкой, твердой илигазообразной) [55].Согласно требования ОФС1.4.1.0001.15., общими требованиями к оценкекачества дисперсных жидких, газообразных систем (гетерогенных ЛФ) итвердыхЛФявляются«Респирабельнаяпоказателифракция»качества(ингаляционные«Размерчастиц/гранул»,аэрозоли),«Механическиевключения (видимые и невидимые)», «Проходимость через иглу» (дляинъекционных ЛФ), «Седиментационная устойчивость» с применением44фармакопейных методов анализа, описанных в 1.1.4.
Как правило, общейпроблемой,объединяющейдисперсныеЛФ,являютсяколлоидно-поверхностные явления: расслоение ЛФ и выделение дисперсной фазы с другойконцентрацией или структурой [56]; изменение дисперсного состава –распределения частиц по размеру [57]; коагуляция (агрегация, дезагрегация).Частицы, составляющие внутреннюю фазу суспензии ЛП, являютсятерапевтически активными. В зависимости от размера частиц дисперсной фазыразличают: коллоидные дисперсии (размер дисперсных частиц между 1 нм и 1мм) и грубые дисперсии (размер дисперсных частиц более 1 мм) ‒ суспензии иэмульсии.Следовательно,любыеколлоидно‒поверхностныеявления,происходящие с гетерогенными ЛФ, приводят к изменению их состава исвойств во времени.1.3.1.
Специфика свойств дисперсных систем. Фармакопейный способопределения удельной площади поверхности частицпорошкообразных ЛСОсновное отличие коллоидных дисперсий от истинных (молекулярных)растворов в том, что кинетические единицы коллоидных дисперсий состоят избольшого и неопределенного числа молекул, в связи с чем обладаютсвойствами фазы, заметно отличающейся от свойств объемной фазы, иразвитой поверхностью раздела. Ко второму признаку дисперсных системотносится размер частиц или величина, ему обратная – дисперсность, т.е.рассеянность (раздробленность) вещества. Поверхность раздела на единицумассы тем больше, чем мельче частицы [58].Особенно важной характеристикойколлоидной системы служит удельная поверхность дисперсной частицы:отношение поверхности частицы к ее объему.Благодаря высокой удельнойповерхности дисперсных систем, в них наиболее сильно проявляютсяповерхностные явления, протекающие на границе раздела фаз и определяющиеих особые свойства [59, 60].45В фармакопейном компендиуме описан способ определения удельнойплощади поверхности образцов фармацевтических порошков методом газовойадсорбции в модели Брюнера – Эммета – Теллера (БЭТ) [61].
Удельнуюплощадь поверхности порошка определяют физической адсорбцией газа наповерхностьирассчитываютколичествоабсорбированногогаза,соответствующее мономолекулярному слою (емкости слоя) поверхности.Физическая адсорбция газов непористыми твердыми телами в большинствеслучаев описывается изотермами адсорбции II типа. Теория БЭТ основана накинетической модели адсорбционного процесса, выдвинутой Лэнгмюром.
Вэтой модели поверхность твердого тела рассматривается как совокупностьадсорбционных мест. В состоянии динамического равновесия скоростьконденсирующихся на свободных местах молекул газовой фазы равна скоростииспарения молекул с занятых мест и описываетсяуравнением Брюнера –Эммета – Теллера [62]:−[ {( )−}]= {()} ∙ ( ) + (∙ ∙)7,гдеР – давление газа,P0–давление его насыщенных паров, Va - объем газа,адсорбированногопристандартнойтемпературеидавлении(0 0Сиатмосферном давлении 1,013 105 Па, мл, Vm– объем адсорбированного газа,образующего покрывающий всю поверхность монослоя, мл; С – константа БЭТ,относящаяся к энергии адсорбции в первом адсорбированном слое и,следовательно, ее значение характеризует взаимодействие адсорбент/адсорбат.Уравнениехарактер1.7ииспользовано,носитлинейныйможетеслибытьзависимость1/ {( ) − }от P/P0 для отношенияР/Р0 находится в пределах от 0.05 до0.35 (рис.
7).Рисунок7. ГрафикБЭТ [61].46Исходяизопределяемойпоперечногосеченияпосадочноймолекулыадсорбатавеличины Vm, можно рассчитатьплощадкиудельную площадь поверхности S(0,162·10-18 м2 для азота); m – массса(м2г-1) твердого вещества можнотестируемого порошка, г; 22,400 –расcчитать из уравнения:объем, мл, необходимый для 1 мольS=N ∙∙–адсорбата газа при стандартных8, где∙22,400постоянная(6,022·1023моль-1);aусловиях.Авогадро-площадь1.3.2. Устойчивость гетерогенных систем и лекарственных средствРазличают три вида устойчивости коллоидных систем.1.Фазоваярасслоению,устойчивостьприкотором‒возникаетустойчивостьсистемапосотношениюдругойкчисленнойконцентрацией частиц, способная сосуществовать с исходной.2.Устойчивость дисперсного состава (кинетическая устойчивость,седиментационная устойчивость) ‒ устойчивость по отношению к изменениюдисперсности,т.е.неизменностьраспределениячастицпоразмеру.Зависимость растворимости от размера частиц приводит к переносу вещества сболее мелких на более крупные – реализуется механизм «старения»коллоидных золей [63].
Частицы дисперсной фазы опускаются или всплываютсо дна под действием силы тяжести и в зависимости от плотности дисперснойфазыиКинетическаясредынеустойчивостьописывается формулой Стокса:= ∙( − )∙,где, V — скорость оседания частиц,см/с; g — ускорение силы тяжести,см/с2; r — радиус; ρ1— плотность(рис.8).частиц, г/см3; ρ2 — плотность среды,г/см3;η—абсолютнаясреды, г/см • с.вязкость47сиропы,глицеринидр.Диспергирование частиц дисперснойфазы в ступке сначала в сухом виде,далее ‒ в присутствии небольшогообъема жидкости дает возможностьдостич размера частиц от 0,1 до 5Рисунок 8. Схема гравитационногомкм.
Этот эффект получил названиеосаждения.«эффектаСедиментацияобусловленаразницейплотностиΔρ=ρ1-ρ2 [64].Ребиндера»расклинивающегоилидействияжидкости (рис. 9).Если радиус частиц r ≤ 0,5 мкм,тоформулане9применима,поскольку броуновское движениепрепятствуетдисперснойосаждениюфазы.неустойчивостьрадиусуКинетическаяпропорциональначастициобратнопропорциональна вязкости среды ‒Рисунокустойчивость гетерогенной системыадсорбционноготем выше, чем чем больше вязкость.прочностиДля реализации этого эффекта приРебиндера.9.(АПП)Реализацияпонижения–эффектизготовлении ЛФ вводят вещества,повышающиевязкостьсреды:В 1928 г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
