Диссертация (1154377), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Контроль качества54водывпроцессепроизводства,храненияипроизводства,включаямикробиологическое и химическое качество, представляет собой вопроспервостепенной важности, поскольку обеспечивает безопасность и качествопроизводимых гомогенных и гетерогенных лекарственных средств [85].1.4.1. Фармакопейные требования к качеству воды для фармацевтическихцелейТребованияккачествуводыдляфармацевтическихцелейгармонизированы и опубликованы в стандартах ГФ РФ и фармацевтическогокомпендиума (фармакопея США, Евросоюза, Японии). Необходимо регулярноепроведение валидации процесса производства воды для обеспечения еенадлежащего качества [86,87].«Производство и контроль качества воды, используемых при производствелекарственныхсредств,входитвсферудействиянадлежащейпроизводственной практики (GMP). Следует также отметить, что сфераприменения воды зависит не только от ее качества, но и от способаизготовления» [89].Особенностипроизводстваводыдляфармации.Водадляфармацевтического применения — продукт очистки питьевой воды, качествокоторой определяется присутствием целого комплекса примесей: механическихвключений, растворенных неорганических и органических соединений,коллоидных частиц, бактериальных эндотоксинов, микроорганизмов и т.п.Выбор методов и технологических схем получения воды для фармацевтическихцелей обусловлен качеством исходной питьевой воды и требованиямифармакопейных статей к чистоте конечного продукта.
Первичная подготовкаводы включает фильтрацию с помощью песчаных или угольных фильтров,коагуляцию,хлорированиедляпредупреждениямикроорганизмов, и другие типы обработки.ростаиудаления55«Воду очищенную получают посредством дистилляции, ионного обменаили другим подходящим способом из воды» [89], предназначенной дляпотребления человеком, качество которой соответствует требованиям НД.Единственным официальным методом получения воды для инъекций остаетсядистилляция – метод, характеризующийся надежными эксплуатационнымикачествами и возможностью валидации как отдельной операции.
Современныеметоды производства Воды высокоочищенной включают такие методы, какдвойной обратный осмос в сочетании с ультрафильтрацией и деионизацией.«Вода высокоочищенная должна соответствовать тем же стандартам качества,что и вода для инъекций, но методы ее производства считают менеенадежными, чем метод дистилляции (вода для инъекций), поэтому онасчитается неприемлемой для использования в качестве воды для инъекций»[89].Поскольку вода может использоваться на разных стадиях производства ЛПи в различных целях, существует несколько типов воды, отличающихся потребованиям к ее чистоте:• Вода питьевая (Potablewater /Feedwater, publicwatersupply, servicewater,citywater) – источник для получения воды фармакопейного качества;• Вода очищенная (Purified water /Demineralised water, deionized water) – водадля приготовления ЛП, «при производстве которых к воде не предъявляетсятребований в отношении стерильности и/или апирогенности» [89];• «Вода для инъекций (Water for injection /Aqua ad iniectabilia, ultra pure water,distilled water) – вода для приготовления ЛС для парентерального введения,если используется в качестве носителя (вода для инъекций ангро/нерасфасованная) и для растворения или разведения субстанций, илипрепаратов для парентерального введения перед применением (вода дляинъекций стерилизованная)» [89].• Вода высокоочищенная (Highly purified water /Aqua valde purificata, lowendotoxin water, reverse osmosis water) – «предназначена для приготовленияЛП, если необходима вода высшего биологического качества, кроме тех56случаев, при которых необходимо использование только воды дляинъекций» [89].
(НД включена в фармакопею Евросоюза 1 января 2002 г.)Вода, как вспомогательное вещества в рецептуре ЛП.«Вода ‒ вспомогательное вещество, наиболее часто используемое в составелекарственных препаратов; минимальный уровень качества выбранной водызависит от назначения препарата. Вода для инъекций требуется дляприготовления тех препаратов, которые предназначены для парентеральноговведения; к таким препаратам относятся гомогенные ЛП ‒ растворы длягемофильтрации и гемодиафильтрации, а также для перитонеального диализа»[89].«В фармацевтической промышленности для удобства часто используетсявода для инъекций для приготовления офтальмологических, стерильныхназальных/ушных препаратов и препаратов для накожного применения.
Втакихслучаяхвысокоочищеннаяполезнуюприальтернативуналичиипредставляетдополнительногособойводапреимущества‒удовлетворения потребности промышленности в больших объемах» [89] (табл.7).Таблица 7. Качество воды для приготовления ЛП основных категорий [89].57«Контроль качества воды» [89] для фармацевтического применениясводится к определению химической и биологической чистоты. С конца XX в.прослеживается тенденция к замене множества химических испытаний болеесовременнымиподходами.Например,рекомендованныйфармакопеейЕвросоюза метод определения удельной электропроводности позволяетисключить длительные испытания на содержание сульфатов, хлоридов,кальция, аммиака, диоксида углерода, а определение общего органическогоуглерода заменяет испытание на восстанавливающие вещества.
В таблице 8приведены примеры фармакопейных методик определения и критическиезначения показателей качества для воды очищенной ангро (от фр. un gross «вбольшой таре») и инъекционной воды ангро.Таблица 8. Фармакопейные требования к качеству воды очищенной (ангро) иводы для инъекций (ангро).Показатель«вода очищенная»«вода для инъекций»качествадопустимые нормы, методикаМикробиологический 100 КОЕ*/мл10 КОЕ*/млконтрольМетод мембранной фильтрации (размер пор — 0,45 мкм); для водыочищенной объем аликвоты не регламентируется, воды для инъекций— не менее 200 млОбщий органический0,50,5углерод, мг/лРазрешаетсяальтернативныйспособопределениявосстанавливающих веществ по следующей методике: к 100 мл водыочищенной добавляют 10 мл разбавленной серной кислоты и 0,1 мл0,02 моль/л раствора перманганата натрия, кипятят в течение 5 мин.Раствор должен сохранить слегка розовое окрашивание:MnO4 – + 8H++ 5e = Mn2++ 4H2OУдельная электропро Полученные значения удельной электропроводности должныводностьсовпадать с табличными значениями соответствующей ФС взависимости от температуры (0–100 °С) и рН (5,0–7,0)Нитраты, мкг/гВ пробирку, погруженную в воду со льдом, помещают 5 мл воды, 0,4мл 10% раствора KCl и 0,1 мл раствора дифениламина; перемешивая,по каплям добавляют серную кислоту.Помещают пробирку наводяную баню, температура которой 50 °С.
Через 15 мин голубойцвет раствора не должен быть интенсивнее, чем цвет раствора58сравнения, приготовленного по той же методике с использованиемстандартного раствора нитрат-иона:0,0010,001Алюминий(есливодабудет Интенсивность флуоресценции (λ = 392 нм) комплекса алюминия сиспользована для8-гидроксихинолином в испытуемом образце не должна превышатьприготовленияинтенсивность флуоресценции стандартного растворадиализныхрастворов), мкг/гТяжелые металлы,мкг/гБактериальные эндотоксины, ЕЭ**/млВода0,1 (если значение удельной электропроводности для Неводы очищенной не превышает допустимого значения регламендля воды для инъекций, испытание на тяжелые тируетсяметаллы не проводят)К 200 мл воды добавляют 0,15 мл 0,1 моль/л азотной кислоты инагревают в выпарительной чашке на водяной бане, пока объем неуменьшится до 20 мл.
Полученный раствор используют дляиспытания на тяжелые металлы с тиоацетамидным реактивом:M2++ CH3C(S)NH2 + H2O → MS + CH3C(O)NH2 + 2H+(M = Ni, Pb)<0,25(контролируется,есливодаочищенная <0,25предназначена для производства растворов длядиализа без последующей процедуры удаленияэндотоксинов)ЛАЛ-тестобладаетуникальнымихимическимисвойствамиблагодаряполярности молекулы и образующимся водородным связям. Это значит, чтовода способна растворять, абсорбировать, адсорбировать или суспендироватьсоединения различной природы, в том числе примесные вещества, которыемогут представлять опасность или реагировать с АФИ, что приводит к рискудля здоровья.1.4.2.
Современные представления о свойствах воды. Вода какгетерогеннаясубстанцияНеобходимость изучения физикохимии воды обусловлена тем, что водаопределяющимобразомвлияетнапротеканиефизико-химических,биологических, физиологических и др. процессов.Достигнуты определенные59успехи при описании жидкой воды в рамках макроскопического подхода (рис.12) [90, 91, 92, 93].Рисунок 12.
Структура жидкой воды спозиции классического представления[94].Однако, системы, состоящие из большого числа взаимодействующихмолекул и атомов, приобретают новые качества, отличающиеся от свойствэлементарных единиц, т.е. способность к самоорганизации. Сложность системыявляется не только результатом увеличения числа элементов, но и увеличениячисла взаимодействий между ними.
С точки зрения критерия сложности вхимии в линейном приближении имеется эволюционная последовательность:атомы – молекулы – супрамолекулы [95]. По мнению [96] свойства водыобусловлены структурным состоянием воды, которое зависит от ее кластерногосостава, т.е. от размера и концентрации кластеров [97, 98].Считается, что в кластерах воды движения молекул более коррелированы,чем в объемной воде [99].
В водных кластерах за счет взаимодействия междуковалентными и водородными связями между атомом кислорода и атомамиводорода, как показывают квантово-химические расчеты, может происходитьмиграцияпротона(Н+)поэстафетномумеханизму,приводящаякделокализации протона в пределах кластера [100,101,102]. Это позволяетрассматривать водные кластеры как полипрототропные системы. Наличиеделокализации протона в пределах кластера способствует стабилизациипоследнего, поэтому укрупнение кластеров будет повышать их устойчивость,но не бесконечно, а только до определенных критических размеров. По60имеющимся сведениям, такие кластеры в зависимости от их структуры могутсодержать от 50 до 1000 и более молекул воды [103, 104,105,106].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
