Диссертация (1154377), страница 13
Текст из файла (страница 13)
К этому блоку относятся такие манипуляции,как уменьшение размера частиц (механическое измельчение, генерациянаносуспензий), изменение кристаллической структуры анализируемойсубстанции, например, ультрагомогенизацией, растворением лекарственногосредствавэвтектическихсмесяхисокристаллизацией[217,218].Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, состоящиеиз компонента АФИ, мало растворимого в воде и легко растворимогосоединения. Подобная система полностью усваивается организмом иучаствует в ферментативных процессах.
Сокристаллические веществапринадлежат к GRAS (Generally Regarded As Safe) списку, рекомендованыFDA. Они характеризуются принципиально новыми характеристиками,которые во много раз превосходят анлогичные параметры индивидуальныхсоединений:растворимость,термодинамическуюстабильность,механические, фармакологические свойства и др. [219]Химическаямодификация,включающаяизменениерНсреды,использование буферных систем и явления комплексо‒ и солеобразования[220].
Например, с этой целью в фармацевтической химии широкоиспользуют реакции солеобразования, в результате, слабое органическоеоснование, мало растворимое в воде, превращается в соль, растворимую вводе. В фармакопею Евросоюза и Японии включены стандарты качествасубстанций хинина гидрата (умеренно растворим в воде), хинина сульфатагидрата (мало растворим в воде) и хинина гидрохлорида гидрата (растворимвводе),характеризующиесяаналогичнымифармакологическими,норазличными фармакокинетическими свойствами. Причина заключается вразной растворимости АФИ в воде [221].Механохи́мия — физико-химические превращения при механическойобработке или в присутствии механически активированных твердых фаз.Согласно [222], «механическое воздействие на твердые вещества приводиткак к их диспергированию, так и к образованию дефектов в кристаллическойрешеткеврезультатекомбинациидавленияисдвига»[222].82Диспергирование приводит к увеличению площади поверхности порошкатвердых веществ.
В литературе описано применение механохимическойобработкисмесиацетилсалициловойкислотысполисахаридомарабиногалактаном в шаровой мельнице с образованием супрамолекулярныхкомплексов – аморфных агрегатовс размером частиц 5–20 мкм. В результатеудалось снизить дозировку ацетилсалициловой кислоты в два раза присохранении терапевтической активности и уменьшении ульцерогенности[223].Другим результатом действия давления является изменение внутричастицтвердыхвеществ‒увеличениеконцентрациидефектовкристаллической структуры, межатомных расстояний, углов между связямии др.
Интересен результат экспериментальных исследований поведениякристаллов «дейтерированной щавелевой кислоты при гидростатическомсжатии: две водородные связи в структуре сжимаются, а третья –растягивается, что зависит от природы связи, ее окружения и типа упаковки вкристалле» [224].Описанныепримерыявляютсяследствиемрелаксацииполянапряжений по разным каналам после произведенной механохимическоговоздействия на вещество (рис.
17).Рисунок 17.нагреваниеканалы релаксацииполя напряженияОсновныепоявление новойповерхностиполе напряжениеканалырелаксациинапряжений [225].аморфизацияпластическаядеформацияСогласно авторам [225], в «фармации метод механической активациииспользуюткаксредствосолюбилизациималорастворимыхЛП.83Аморфизация и переход в метастабильные модификации молекулярныхкристаллов приводят к повышению скорости растворения.Изменениереакционной способности твердых веществ при механической активациипроисходит не столько за счет увеличения поверхности, сколько вследствиепластической деформации и связанных с этим образование линейныхдефектов ‒ дислокаций и точечных (ионные и атомные вакансии,междоузельныеионы).Еслимеханическиобрабатываемоевеществопредставляет одну фазу, то релаксация поля напряжений может происходитьпо разным каналам: образование новой поверхности, метастабильныхполиморфных форм, различного рода дефектов кристаллов, выделение тепла,аморфизация твердого вещества и химические превращения» [225].
Можноопределить основной задачей активации ‒ это накопление энергии вкристаллах в виде дефектов, что позволяет снизитьэнергию активациипоследующегохимическогопревращениявеществаилиулучшитьстерические условия для протекания процесса. Например, в многочисленныхработах [226, 227] показана корреляция плотности точечных дефектов соскоростью растворения АФИ.В ГЛАВЕ 3 приведены качественные и количественные результатыпроведения механической активации исследуемых АФИ и ВВ в мельнице сцелью увеличения их реакционной способности (метод Spirotox) ирастворимости (LALLS-метод) .84ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯОбъекты исследования настоящей работы ‒активные фармацевтическиесубстанцииивспомогательныевеществаразличныххимическихифармакологических классов, представленные на зарубежном, российскомфармацевтическом рынках и входящие в состав ГЛФ; растворы пептидовразличногопроисхождения;водныерастворыкалиброванныхсульфатированных латексных частиц; образцы воды с различным содержаниемтяжелого изотопа водорода21H ( D) ,воды мнеральные бутилированныеминерализацией до 1 г/л и свыше 1 до 10 г/л.«Выбор широкого круга объектов исследования» [113] обусловленпрактическим интересом накопления размерных спектров водных образцов ЛСдля создания идентификационного атласа, оценки влияния происхожденияводы и истории пробоподготовки на результат гранулометрического анализа,интегральные показатели дисперсности, а также биологическую активностьводных растворов фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ иминеральных вод.2.1.
АКТИВНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУБСТАНЦИИ2.1.1. Бендазола гидрохлорид ∕ Bendazoli hydrochloridum для производствастерильных и нестерильных ЛФ (рис.18).C14H12N2·HClMr 244,732-Бензил-1Н-бензимидазола гидрохлоридСубстанция содержит не менее 99,0% C14H12N2·HCl85Рисунок 18. Структурная формула бендазола гидрохлорида [228, 229, 230].Производитель: SECOND PHARMA CO., LTD (China). Исследовалисерии субстанции-порошка: Р111104, Р111106, Р111202, Р111203, Р111205,Р111206.Качествосубстанции-порошкасоответствуетНД42-14504-06«Бендазола гидрохлорид» (Таблица 13).Бендазол относится к фармакологическим группам: вазодилататоры;спазмолитики миотропные; общетонизирующие средства и адаптогены;средства, влияющие на нервно-мышечную передачу.
Показания к применению:спазмыкровеносныхсосудов, стенокардия, полинейропатииидругиезаболевания нервной системы (последствия полиомиелита, периферическийпаралич лицевого нерва и др.). Бедазол является отечественной разработкой —химическийсинтезсолянокислого2-бензил-1Н-бензимидазолавперыепроведён О.Ф. Гинзбургом в 1946 году [231]. Бендазол выпускается в видераствора для внутримышечного и внутривенного введения, таблеток, входит всостав следующих комплексных ЛП: таблетки Папазол (бендазол + папаверин);сироп, капсулы и порошок для приготовления раствора Цитовир-3 (альфаглутамил-триптофан + аскорбиновая кислота + бендазол); таблетки Андипал(бендазол + метамизол натрия + папаверин + фенобарбитал).86Таблица 13.
Спецификация бендазола гидрохлорида, субстанция-порошок.ПОКАЗАТЕЛИМЕТОДЫНОРМЫОписаниеВизуальныйБелый или белый со слегка сероватым, желтым оттенком кристаллический порошок,гигроскопичен.РастворимостьГФ ХIУмеренно растворим в воде, легко растворим в спирте 95%ПодлинностьА. УФспектрофотомерияУФ-спектр поглощения 0,002% подщелоченного раствора препарата в спирте 95% вобласти 225 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при длинах волн (224±2)нм, (275±2) нм и (281±2) нм, и минимум поглощения при длинах волн (230±2) нм,(259±2) нм и (279±2) нм.В. Качественнаяреакция с йодомВ соответствии с требованиямиС.
Качественнаяреакция на хлориды(ГФ ХI)В соответствии с требованиямиТемператураплавленияГФ ХI, метод1От 182 до 186°С(в пределах 3°С)ПрозрачностьраствораГФ ХI0,5% раствор препарата в воде, нагретый и охлажденный, должен быть прозрачный...сравнение с эталонным раствором I.ЦветностьраствораЕвропейскаяфармакопея0,5% раствор препарата в воде, нагретый до 600 С и охлажденный, должен бытьбесцветным или непревышать по интенсивности окраски эталон В9рНГФ ХI,От 3,0 до 4,0 (0,5%раствор препарата в воде)потенциометрический1,2ФенилендиаминКачественная реакция Не более 0,05%87ОрганическиепримесиГФ ХI6 % раствор препарата в кислоте серной концентрированной должен выдерживатьсравнение с эталоном № 6а или 6бПотеря в массеГФ ХIпри высушиванииНе более 1,5%Сульфатная золаНе более 0,1%ГФ ХIТяжелые металлы ГФ ХIНе более 0,001%*БактериальныеэндотоксиныПредельное содержание не более 0,1 ЕЭ/мг препаратаОФС 42-0002-00Микробиологиче ГФ ХIская чистотаИзменение № 3Категория 1.2.Б (для производства стерильных лекарственных форм)Категория 2.2 (для производства нестерильных лекарственных форм)КоличественноеопределениеТитриметрическийНе более 99,0% C14 H12 N 2 HCl в пересчете на сухое веществоУпаковкаПо 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 или 50 кг одинарный полиэтиленовый мешок, который помещают в бумажныймешок, или двойной полиэтиленовый мешок.
1 мешок помещают в фибровый барабан или пластиковыйбарабан или картонную коробку, бумажный мешок или двойной полиэтиленовый мешок снабжают этикеткой.Фибровый барабан или пластиковый барабан или картонную коробку снабжают этикеткой.МаркировкаВ соответствии с НДХранениеВ сухом и защищенном от света месте при Т≤ 25°ССрок годности5 лет*Испытание проводят для субстанций, предназначенных для производства стерильных лекарственных форм882.1.2.Инсулин-аспартфармацевтическая∕Insulinumсубстанция,aspartumаналог‒биологическаячеловеческогоинсулина,гипогликемическое средство средней продолжительности действия; двухфазнаясуспензия белого или почти белого цвета, легко диспергируемая.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
