Диссертация (1154377), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Перечисленные условия необходимо учитывать при оценкерастворимости ЛС в фармакопейном анализе [179, 180, 181, 182]. Факторы,влияющие на растворимость, рассмотрены в разделе 1.1.2.Внастоящеевремяприменяютсяметодыопределениятермодинамической (равновесной) или кинетической растворимости[183].1.6.2. Термодинамика и кинетика растворенияДанные о термодинамической растворимости АФИ могут быть полезныпри очистке, перекристаллизации и разработке дозированных форм [184,185]. С позиции законов термодинамики самопроизвольное растворение приусловиях р, Т — const имеет место при уменьшении энергия Гиббса: Gраств <0.Изменение энергии Гиббса при растворении:ΔGраств = ΔН раств ‒ ТΔSраств [187].В зависимости от природы вещества энтальпия системы при растворенииможет как увеличиваться (эндотермический процесс) ΔНраств> 0, так иуменьшаться (экзотермический процесс) ΔНраств <0.
Изменение энтальпиисистемы представляет собой результат разрушения структуры вещества(ΔНструкт) и процесса гидратации/сольватации растворителем (ΔНсольв):ΔН раств = ΔН струк + ΔН солв.При этом процесс сольватации ‒ экзотермический (ΔНсольв <0),поскольку связан с образованием новых связей. Процесс разрушенияструктуры вещества ‒ эндотермический (ΔНструк>0), поскольку связан сзатратой энергии на разрыв связей. Энтропия системы возрастает (ΔSpacтв> 0)при переходе из более упорядоченного в менее упорядоченное состояние прирастворении.Энтропийнаясоставляющаяспособствуетрастворению,75особенно при повышенных температурах, в связи с чем растворимостьтвердых и жидких веществ, как правило, увеличивается при нагревании.Термодинамическую растворимость, аналогично требованиям ГФ,оценивают добавлением растворителя непосредственно к кристаллическомувеществу, при этом между твёрдой и жидкой фазами устанавливаетсятермодинамическое равновесие.
В этом случае кристаллы ЛС в избыткедобавляют в водный раствор, постоянно перемешивая, и оставляют наопределенное время (24 ч и более), пока система не достигнет состоянияравновесия или не приблизится к нему. Величина термодинамическойрастворимости изменяется в зависимости от кристаллической формывещества, в частности, от наличия различных полиморфных форм икристаллогидратов (см.
1.1.2). Менее стабильные формы, как правило, имеютболеевысокоезначениерастворимости.Методыопределениятермодинамической растворимости обычно более трудоёмки по сравнению сметодамиоценкитермодинамическойкинетическойрастворимостирастворимости.Измерениепроводитсяспомощьюметодаравновесного встряхивания колбы (equilibrium shake-flask method) [188, 189,190, 191,192] или рН‒метрических методов [193,194,195]. Время инкубациииграет решающую роль в точном измерении равновесной растворимостисоединений. Вещества, которые растворяются очень медленно, обычнотребуют длительного времени инкубации (дней или недель) для достиженияравновесия.
Однако длительные периоды времени могут вызывать несколькопроблем, таких как разложение растворенного вещества, формование буфераи дрейф рН. В 1979 году Хигучи предложил метод (Higuchi models)упрощенного растворения для резкого сокращения времени инкубации. Былиспользовал небольшой объем несмешивающегося с водой органическогорастворителя для частичного солюбилизации образца и тем самымувеличения площади поверхности, доступной для растворения [196].Термодинамическая растворимость обычно исследуется на последнихстадиях разработки ЛП и может помочь в разработке стратегий исследования76препарата в условиях invivo.Обобщение методов определения растворимостипредставлено в табл. 12.Таблица 12. Методы определения растворимости [197].МетодНефелометрияТип анализаСкорость Производительность(введений(введений вв минуту)день/инструмент)Кинетическая растворимостьВысокая430043001550производительностьПрямой УФ методВысокаяпроизводительностьТурбидиметрияКонтролируемаяпроизводительностьТермодинамическая растворимостьМетодНизкаяравновесногопроизводительность60106010встряхивания колбыПотенциометри-Низкаяческий методпроизводительностьНефелометрический метод определения кинетической растворимостибыл предложен Беваном и Ллойдом (Bevan, Lloyd) [198].
Небольшой объёмраствора анализируемой субстанции в ДМСО добавляется в первую лунку напланшете, наполненную водой или буфером, и перемешивается. Затемнебольшая аликвота отбирается из этой лунки и переносится в следующую,где процедура повторяется. Мутность раствора в лунках через небольшойпериод инкубации измеряют с помощью нефелометрии. В отличие от ВЭЖХ,нефелометрия не даёт информации о примесях и загрязнениях, а также непозволяет определить растворимость при низких концентрациях (например,77ниже чем 2·10-5 моль/л), поскольку в таком случае малое количество осадкане приводит к рассеянию света с интенсивностью, которая была бы вышефоновой [199].Однако к недостаткам измерения кинетической растворимости следуетотнести тот факт, что результаты, полученные с помощью кинетическихизмерений,могутнесовпадатьсрезультатамиисследованийтермодинамической растворимости, поскольку кинетическая растворимостьопределяется для соединений, которые не являются высокоочищенными.Примеси и аморфные включения в кристаллической субстанции приводят кболее высокому значению растворимости, чем в случае термодинамическойрастворимости.
Помимо этого, эксперименты по измерению кинетическойрастворимости начинаются с растворения субстанции, и существует рискперенасыщения раствора, что также может привести к получению болеевысоких значений [200].1.6.3.Уравнения растворенияПервые экспериментальные работы по изучению процессов растворениятвёрдых веществ описаны Нойесом и Уитни, которые в 1897 годуисследовали растворение двух малорастворимых соединений – бензойнойкислоты и хлорида свинца [201]. Было отмечено, что скорость растворениясубстанций прямо пропорциональна разнице между концентрацией С вмомент времени t и растворимостью, т.е.
максимальной концентрацией(концентрацией насыщения) CS. Математически данное уравнение онипредставили, как:= k (Cs - C),17Где k– константа скорости.Последовавшие за Нойесом и Уитни работы были опубликованыБруннером и фон Толлочко. В дополнение к уже установленной Нойесом иУитни зависимости было отмечено, что скорость растворения зависит такжеот скорости перемешивания, температуры и поверхности растворённого78вещества [202]. Таким образом, предложенное Нойесом и Уитни уравнение,описывающее процесс растворения, трансформировалось в следующее:= k1S (Cs - C),18где S – площадь поверхности.Впоследствии это уравнение было преобразовано Бруннером иНернстом в уравнение, ставшее математическим выражением уравненияНойеса-Уитни и второго закона Фика:=(Cs - C),19где D – это коэффицент диффузии, V – объем среды растворения, h –толщина диффузионного слоя.Процесс растворения твёрдого вещества можно разделить на триступени:1) молекулы растворителя и/или молекулы растворяемого веществадвижутся к границе раздела фаз;2) происходит абсорбционное взаимодействие;3) сольватированные молекулы растворённого вещества распределяютсяв объёме растворителя (рис.
15).среда растворителяРисунок15.Основные стадии вмеханизмерастворениятвёрдые частицыЛСЛС[203].Согласно Хигучи, существует три модели процесса растворения,которые могут применяться для описания механизма растворения [204].1) модель диффузионного слоя79Согласносоприкасающийсяэтойсмодели,частицейслойжидкости,растворяемогонепосредственновещества(h),остаётсянеподвижным, в то время как остальной объём растворителя движется снекоторой скоростью [205].Предполагается, что при протекании реакции на границе раздела фазобразуется насыщенный раствор твёрдого вещества в неподвижной жидкойплёнке с концентрацией CS(рис. 16).Рисунок16.концентрации.ГрадиентИзBasicBiopharmaceutics,книгиMd.Al-Faruk, 2013 [206]Скорость растворения полностью определяется диффузией молекултвёрдого вещества в основной объем жидкости в соответствии с первымзаконом Фика: = − ,где J – количество субстанции, прошедшей через единицу площадиповерхности в единицу времени, Df – коэффициент диффузии, dc/dx –градиент концентрации.1) модель поверхностного барьераВ данном случае предполагается, что реакция между твёрдой и жидкойфазами происходит не мгновенно из-за высокой энергии активации процессарастворения.
Однако после преодоления энергетического барьера процессрастворения рассматривается аналогично модели диффузионного слоя [207].3) модель ДанквертсаСогласно этой модели, большие кластеры воды достигают границыраздела фаз случайным образом при помощи вихревой диффузии [208]. На80границе раздела этот кластер способен поглощать растворяемое вещество ипотом заменяться другим кластером [209].1.7.Повышение растворимости, как способ улучшениябиофармацевтических характеристик малорастворимых ЛСВ настоящее время при разработке новых лекарственных веществприменяют технологииулучшения фармакологических свойства ужеиспользуемых. Это можно сделать путем разработки способа адреснойдоставки АФИ, а также модификации скорости и времени действияпрепарата.ДляЛВиспользуютулучшенияразличныепараметроврастворимоститехнологическиеподходы,ивабсорбциитомчисле:микронизацию, получение твердых дисперсий, липидных наночастиц,коллоидных систем доставки АФИ и др.
[210, 211]. В последнее времязаметнатенденциякснижениюрастворимостиуразрабатываемыхсоединений — почти 70% лекарств-кандидатов имеют низкую растворимостьв воде [212,213].1.7.1. Механическая активацияОдним из важнейших направлений развития современной фармацииявляется разработка эффективных средств доставки активных ингредиентовлекарственных средств, или «Drug Delivery Systems». Ввязи с этим,исследования, направленные на улучшение растворимости (коррекциюсолюбилизационныххарактеристикАФИ),имеютзначениевпланеповышение эффективности и безопасности разрабатываемых АФИ[214]. Согласно современным представлениям, методы, позволяющиеповысить растворимость лекарственного средства, можно разделить на тригруппы [215, 216]:81Физическая модификация.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
