Диссертация (1154377), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Кристаллическая решетка ‒строгаятрехмернаяраспространяющаясяповторяемостьнавбесконечноерасположениичисломолекул,периодов.Степенькристалличности ‒ отношение массы кристаллической части порошкаиспытуемой субстанции к ее общей массе, выраженное в долях или процентах.Под100%кристалличностьюкристаллическихвеществ,понимаютимеющихсуществованиекристаллическуютвёрдыхрешеткубезпространственных дефектов.
Кристаллическое состояние вещества являетсятермодинамическиравновеснымсостояниемприданныхпараметрах,характеризуется минимальной внутренней энергией вследствие максимальнойупорядоченности. Однако, как правило, все реальные кристаллы находятся напромежуточной ступени между абсолютно кристаллическим и абсолютноаморфным состоянием формы. Если кристаллическая решетка содержитмаксимально возможную плотность пространственных дефектов различныхпорядков,веществоявляетсяаморфнымихарактеризуетсянулевойкристалличностью.
В работе [25] рассмотрены свойства микро‒ и нано‒27ионизированных кристаллов мелоксикама (МEL) в смеси с разнымидисперсантов и влияние на степень кристалличности и растворимость АФИ и(таблица 2).Таблица 2. Свойства различных образцов мелоксикама (MEL) (%) дляразличных диспергирующих сред, времени измельчения и размера частиц.ОбразецD50,мкмКристалличность, %MEL‒исходныйMEL‒ПВС(поливиниловый спирт)MEL‒вода 10 минMEL‒вода‒ПВС 10 минMEL‒вода‒ПВС 50 мин342010080Растворимостьв течение 30минут, %8,529,03,53,00,133481238,064,88216,0Чем меньше степень кристалличности вещества, тем выше степень егоаморфности, больше его растворимость, скорость растворения и реакционнаяспособность,номеньшеегостабильность.Существованиеструктурылекарственного вещества в различной кристаллической форме влияет набиодоступность и биологическую эффективность ЛП [26].
Кристаллическаяформа, которая имеет улучшенную скорость растворения и растворимость,применима для разработки более эффективного ЛП [27].Чем меньше кристалличность частицы дисперсной фазы, тем больше ееэнтальпия и энтропия. Поскольку молекулы в кристаллах с высокой энергиейимеют более слабые «solid‒solid» взаимодействия по сравнению с кристалламис более низкой энергией, они проявляют более высокое сродство крастворителю. Иногда аморфные АФИ предпочтительнее для производства ЛПвследствиеболееиспользовании,высокойпоскольку,биодоступности,вследствиеоднако,своейонисложнывтермодинамическойнеустойчивости переходят в стабильное кристаллическое состояние.Существуют различные аналитические методы и приборное обеспечениеметоды для характеристики различных свойств кристаллов (табл. 3.)28Таблица 3. Методы определения свойств кристаллов [28,29].Метод анализаСвойства частицСитовый анализ, лазерная дифракция Размер и распределение по размерами компьютеризированный анализ кристалловизображенийРазмер,морфологияиформаОптический микроскопкристалловСканирующаяэлектронная Размер,рельефповерхности,микроскопияполиморфизм и форма кристаллаПорошко́ваядифракциярентгеновская Определениекристаллическойструктуры вещества - определениепараметров элементарной ячейки,определение расположения атомов вэлементарной ячейкеИнфракрасныйспектрометрс Определениеразличиймеждупреобразованием Фурье (FTIR)сольватами и аморфными формамиДифференциальныйкалориметр (DSC)сканирующий Позволяетизмерятьпотерю/увеличениетеплаврезультатефизическихилихимических изменений в образце.Таким образом, растворимость, скорость растворения и кристаллическиесвойства лекарственного вещества играют ключевую роль в фармацевтическомразвитии, производстве и разработке.В литературе описаны способы модификации кристаллов лекарственногосредства, например, рекристаллизацией, влияющей на физические и физикохимические свойства, такие как температура плавления, растворимость,истинная плотность, профиль растворения, текучесть и таблетируемость.
Методрекристаллизации является простым и недорогим для масштабирования докоммерческого уровня. Этот метод показал эффективную роль в увеличениибиодоступности слаборастворимых лекарств. Понимание термодинамическогои кинетического поведения системы необходимо для развития подходящихпроцессов рекристаллизации. В контролируемых условиях перекристаллизацияможет приводить к увеличению площади поверхности и выявлению более29полярных поверхностных фрагментов, что приводит к увеличению скоростирастворения.В диссертационной работе представлены результаты кинетической оценкискоростирастворениялекарственныхсубстанций,характеризующихсяразличной растворимостью в воде, а также способы управления свойствамидисперсных системпри механическом воздействии (активации) (см.
Главу 3).1.1.3. Размер частиц и эффективность лекарственных средствДисперсные характеристики частиц имеют большое значение во многихотрасляхпромышленности. В фармации, например, влияние размера частиц насвойства конечного продукта рассматривается с позиции эффективности ибезопасности, как показатель загрязнения [30].
Контроль предельногосодержания частиц имеет решающее значение для растворов парентеральногоспособа введения [31]. Загрязнение растворов механическими примесями илиотсутствие контроля размера частиц АФИ могут потенциально иметьследующие последствия:• Неблагоприятные прямые реакции: распределение и переход частиц изкрови в ткани, что может вызывать токсичные эффекты; перекрытие просветакровеносного сосуда, например, с развитием эмболии лёгочной артерии(наиболее распространённый вид).•Неблагоприятныенепрямыереакции:частицыидентифицируютсяиммунной системой как инородные вещества, что ведет к развитиюсоответствующего иммунного ответа.Чтобы защитить пациента и гарантировать высокое качество продукции, введущих мировых фармакопеях (USP, EP, JP), составляющие медицинскийкомпендиум, представлены статьи, описывающие методы анализа предельногосодержания частиц (табл.
4).30Таблица 4. Соответствующие главы введущих мировых фармакопеях,связанные с определением размера частиц [32].ФармакопеяEPНомерглавы2.9.19EP2.9.31EPEP2.9.372.9.38USPUSP<766><786>USP<788>USP<789>USPJP<811>3.04JP6.03JP10JP11/12Название главыParticulatecontaminationSub-VisibleParticle/Контаминация твердыми частицами – суб- видимаячастьParticleSizeAnalysisbyLaserLightDiffraction/АнализразмерачастицметодомлазернойдифракцииOptical Microscopy/Оптическая микроскопияParticleSizeDistributionEstimationbyAnalyticalSieving/Оценкараспределения частиц по размерам с помощьюаналитического просеиванияOptical Microscopy/Оптическая микроскопияParticleSizeDistributionEstimationbyAnalyticalSieving/Определение распределения частиц по размеру методомситового анализаParticulateMatterinInjections/ТвердыечастицывинъекцияхParticulateMatterinOphthalmicSolutions/Твердые частицыв офтальмологических растворахPowder Fineness/Дисперсность порошковParticle Size Determination by optical microscopy formorphological appearance and shape of individualparticles/Определениеразмерачастицметодомоптическоймикроскопиидляхарактеристикиморфологического внешнего вида и формы отдельныхчастицParticle Size Distribution Test Preparation/Подготовкатеста распределения размеров частицLaserDiffractionMeasurementofParticleSize/ИзмерениеразмерачастицметодомлазернойдифракцииPowderParticleSizeDetermination/Определение размерачастиц порошкаРазмер частиц АФИ и вспомогательных веществ влияют на их физикохимическиесвойства,например,вотношении:теплопроводности,растворимости, биодоступности и др.
Анализ размеров становится особенно31важным ввиду новых форматов доставки лекарственных веществ таких каклипосомы и наночастицы. Основным препятствием на пути достиженияммаксимальнойэффективностиЛВявляетсянеспецифичностьихраспределения после приема, вследствие того, что ЛВ распределяются согласноих физико-химическим свойствам, ограничивающим их проникновению черезфизиологические барьеры [33, 34] По мере развития нанотехнологий возниклаидея возможности контроля распределения и высвобождения АФИ натканевом,клеточномисубклеточномуровнях,например,наосновенаноносителей создание коллоидных систем доставки АФИ [35].1.1.4.
Классификация фармакопейных методов анализа лекарственныхсредств гетерогенной природыДля проведения контроля размера частиц в фармацевтической практикеприменяют следующие методы:1. Ситовой анализ – это определение фракционного состава порошковили гранул при просеивании через сита, в которых последовательноуменьшается размер отверстий [18]. Порошок – это смесь разных по размеру иформе частиц с размерами от 10-9 м до 10-3м. Отношение массы частиц вопределенном диапазоне размеров к общей массе частиц всех размеров –гранулометрический состав. Ситовой анализ применяется для получениярезультатов о фракционном составе иследуемого порошка, что находитприменение в технологии лекарственных средств на различных стадияхпроизводства. (табл. 5).32Таблица 5.
Дисперсная классификация порошков при ситовом анализе[18]Дисперсные группыпорошка субстанцийОчень крупныйКрупныйСреднемелкийМелкийОчень мелкийДанныйметодРазмер отверстий (мкм) сит, просеивающихпорошок субстанцииНе менее 95%Не более 40%1400140035535518018012512590являетсяоднимизнаиболееизвестныхметодовдисперсионного анализа, и основными его преимуществами являютсядешевизна оборудования и возможность применения для грубодисперсныхчастиц [36]. Однако метод ситового анализа имеет ряд ограничений приприменениималого количества порошка (более 25 г); несыпучих илизабивающих отверстия сита порошкообразных материалам (маслянистым,липким, склонным к комкованию и др.); гигроскопичныхи электризующихсяпорошков.Методика сводится к следующим этапам: определении массы каждогосита (точность до 0,1 г); просеивании порошка, начиная с верхнего сита, втечение установленного времени; повторном взвешивании каждого сита;определии массы вещества, оставшемся на каждом из сит и поддоне.Гранулометрия представлена в виде массовой доли порошка определенногоразмера, в процентах с обязательным указанием массы и временем просеивания(дополнительно указывают влажность и температуру воздуха, применениеантистатиков и др.).
Получаемые данные носят дискретный характер, т.к.измерения производятся с определенным шагом. Результат гранулометриипредставляют в виде интегральной и дифференциальной кривых, аналогичнопредставлению результатов методом лазерной дифракции света, как будетпоказано в Главе 3 (рис. 1).33Рисунок 1. Интегральная (1) идифференциальнаягистограммы(2)распределениячастиц по размерам [37].2.Седиментационный анализ относится к стандартной методологиианализа размера частиц с начала 1900-х годов, благодаря работам английскогоматематика Д.Г. Стокса для силы сопротивления F, действующей на шар примедленном и равномерном движении в вязкой жидкости (Stokes' law ofsedimentation): F = 6πηrv.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
