Диссертация (1154314), страница 17
Текст из файла (страница 17)
При этом, FGF1с-рецепторы, связываясь с ко-фактором Klotho,образуют на поверхности клеток устойчивый бинарный комплекс FGF1сR/Klotho который обладает чувствительностью к FGF-23 в 1000 разбольшей, чем другие FGF рецепторы.114Однако при дальнейшем прогрессировании ХБП, начиная с 4 стадии,гиперпродукция FGF-23 приводит к неселективному связыванию FGF-23 сFGF рецепторами сердца,которые в норме активируются локальнымифакторами роста, такими как FGF-2. Установлено, что развивающийся помере прогрессирования почечной недостаточности дефицит кальцитриолакоррелирует с повышением уровня FGF-23.По нашим данным у больных ХБП, начиная с 3-й стадии, отмечаетсяобратная линейная зависимость между падением СКФ и повышениемсывороточной концентрации FGF-23 и снижением растворимой формы белкаKlotho (s-Klotho).
В то же время в последние годы многие авторы считают,что повышение уровня FGF-23 происходит преимущественно вторично врезультате снижения уровня белка Klotho [116].В снижении экспрессии Klotho в почках установлена роль ишемии,оксидантного стресса, внутрипочечного повышения ангиотензина II ивоспаления [117]. Показано, что циркулирующая форма Klotho (s-Klotho)оказывает плейотропные эффекты, функционируя как гуморальный фактор,защищающийсердечно-сосудистуюсистему[118-120].Адекватнаяэкспрессия s-Klotho обеспечивает как почечную, так и кардиоваскулярнуюпротекцию.Нефропротективные эффекты s-Klotho изучены на моделях ГНживотных[121].Сверхэкспрессияs-Klothoуэкспериментальных животных способствовала регрессуутрансгенныхповрежденийклубочков и интерстиция почек, вызывая снижение протеинурии и азотемии[122].Повышениеэкспрессииs-Klothoугипертензивныхмышейпрепятствовало прогрессированию АГ, поражению почек и приводило кснижениюпротеинурии[123].Установлено,чтоs-Klothoвызываетуменьшение продукции почечного супероксида и супрессию активностиНАФН-оксидазы, которая является основным источником активных формкислорода(ROS–англ.Reactiveoxygenspesies),вовлекаемыхвпрогрессирование тубулоинтерстициального повреждения [120, 122, 123].
И115напротив,снижение циркулирующей формы Klotho в сыворотке кровисопровождаетсянарушениемнутритивногостатуса,усилениемоксидантного стресса, эндотелиальной дисфункции и диффузного кальцинозаартерий. Снижение уровня s-Klothoв почках характерно для заболеванийпроявляющихся преждевременным старением – диабета, гипертонии, ХБП[124].В проведенном нами исследовании выявлена прямая ассоциацияповышения сывороточной концентрации FGF-23, склеростина и низкойконцентрации s-Klotho с наличием воспаления – уровнем С-реактивногобелка, белково-энергетической недостаточностью, уровнем протеинурии.Эти данные согласуются с результатами других авторов [94, 124], которые наосновании выявления у больных ХБП 3-5 стадий повышенного уровня Среактивногобелкаэндотелиальной–неспецифическогодисфункции,рассматриваютмаркераХБПвоспалениякакисостояниехронического воспаления.В экспериментальных исследованиях повышение экспрессии Klothoсопровождалось уменьшением протеинурии и существенным снижениемангиотензина II у гипертензивных мышей с ХГН [124].
У наблюдаемых намибольных ХБП с АГ степень повышения АД обратно коррелировала ссывороточной концентрацией s-Klotho. Эта корреляция была наиболеесильной в группе больных, которым не удалось достичь адекватнойкоррекции АД. Напротив, в группе больных, которым удалось достичь иподдерживать целевой уровень АД с помощью ингибиторов АПФ иблокаторов ангиотензиновых рецепторов, по сравнению с группой больных снекорректированной АГ, отмечены более высокие показатели s-Klothoименее выраженная степень ремоделирования миокарда [125].У трансгенных мышей с высокой продукцией Klotho выявленасущественно меньшая степень кальциноза сосудов по сравнению с дикимтипом мышей с ХБП и сниженной продукцией Klotho [41].
Благоприятныйэффект Klotho на сосудистый кальциноз был выражен в большей степени,116чем его эффект на почечную функцию и фосфатурию, что связывают спрямым влиянием Klotho на сосуды.Кальциноз сердца и сосудов в основном связан с фенотипическимиизменениями сосудистых ГМК, которые начинают экспрессировать остеоцитспецифичные белки, в том числе и склеростин за счет активации Wnt/βкатенинового сигнального пути[126-128]..ПТГ увеличивает экспрессиюFGF-23 через Wnt и протеинкиназа А - PKA (англ.
Protein Kinase A)сигнальные пути (рис. 2.3) в результате блокирования тормозящего влияниягликопротеина склеростина. По данным ряда авторов сверхэкспрессиясклеростина остеоцитами у больных на гемодиализе ассоциирована суменьшением летальности диализных больных от различных причин, в томчисле и вследствие уменьшения частоты ССО [59, 60, 75].В исследованиях in vitro показано, что наряду с увеличениемфосфатурии и стабилизацией СКФ Klotho супрессирует Na-зависимый захватэндотелием и сосудистыми ГМК фосфора, предупреждает дифференциациюсосудистых ГМК и минерализацию, индуцируемую гиперфосфатемией [124].Накопленныеданныепозволяютрассматриватьнарушениесоотношения FGF-23/s-Klotho/склеростин и в качестве одного из раннихмаркеров прогрессирования ХБП и развивающихся нарушений минеральногообмена [126, 129].По мнению ряда авторов, часть благоприятных эффектов s-Klotho наэндотелиально-сосудистуюфункциюприХБПявляетсярезультатомуменьшения трансдукции FGF-23 [121, 124].Наши данные согласуются с результатами других авторов, показавших,что повышение FGF-23 прямо связано с выраженностью атеросклероза, ГЛЖмиокарда и кальцинозом сердца и сосудов [124].
В условиях снижения массыдействующих нефронов и редукции рецепторов FGF-23 (FGFR1) в почкахвлияние FGF-23 при нарастании его уровня в сыворотке крови можетраспространяться на любые другие органы, экспрессирующие FGFR.117ГЛЖсразвитиемудиализныхбольныхдиллятационнойкардиомиопатии и ССО является независимым фактором риска смертибольных ХБП на регулярном ГД [124]. Высокий сывороточный уровень FGF23 у больных ХБП коррелирует с увеличением ИММЛЖ. Влияние FGF-23 наразвитие ГЛЖ и интерстициального кардиального фиброза осуществляетсячерез активацию FGFR-рецепторов, особенно FGFR1, экспрессирующихся намиокардиальных клетках, которые могут быть блокированыin vitroпомощью ингибитора PD173074 (синтетический ингибитор FGF-23),снетребуя наличия Klotho в качестве ко-рецептора.
В масштабном исследованииCRIC (Chronic renal Isufficiency Cohort Study), в котором проанализированыклинические данные о 1 908 больных ХБП на додиализных стадиях, былаустановлена четкая связь между тяжестью ХБП и диффузным кальцинозомартерий независимо от традиционных факторов риска [87]. В исследованииARMORR установлено, что высокий сывороточный уровень FGF-23 убольных ХБП является предиктором смерти в течение 1-го года диализнойтерапии независимо от сывороточного уровня фосфора и ПТГ [131].Эти данные подтверждают, что изменение соотношенияFGF-23/s-Klotho/склеростин является ранним биомаркером степени хроническогопочечного повреждения при ХБП и развивающихся ее сердечно-сосудистыхосложнений.Установлено, что нарушение соотношения FGF-23/Klotho/склеростинкоррелирует с частотой и выраженностью АГ, анемии, атеросклероза, БЭН,MIA-синдрома [125].
В нашем исследовании у больных с 3Б-4 стадиямиХБП и анемией, по данным ROC-анализа, показано, что при лечении анемииэпоэтином и железом уровень гемоглобина ≥ 110 г/л с чувствительностью испецифичностью (соответственно 89,7 % и 74% (p<0,001) ассоциируется сболее высокими сывороточными уровнями нефрокардиопротективногофактора s-Klotho, скорее всего за счет замедления снижения его продукциипри устранении ишемии почки [132].В ряде работ было показано, чтогипоксия является независимым фактором снижения продукции белка s-118Klotho при прогрессировании ХБП [13]. Поэтому у больных ХБП с анемией,у которых с помощью эпоэтина и железа удалось достичь целевогогемоглобина и поддерживать его в этом диапазоне, в результате устранениягипоксии жизненно важных органов, отмечено торможение сниженияпродукции белка s-Klotho.В проведенном нами исследовании,в группе больных, которымудалось достичь и поддерживать целевой уровень (0,9-1,45 ммоль/л)неорганического фосфора в сыворотке крови, по сравнениюбольныхс группойс некорректированной гиперфосфатемией (> 1,45 ммоль/л),отмечены более низкие показатели FGF-23 и ПТГ (p<0,01), причемпреимущественносредитехбольных,гиперфосфатемиииспользовалисьнеукогосодержащиедлякоррекциикальцийфосфат-связывающие препараты (севеламера гидрохлорид) [87].В то же время, применение кетоаналогов незаменимых аминокислот убольных с 3Б-4 стадиями ХБП, получавших МБД, обеспечивало не толькопрофилактикуразвитиянарушенийнутритивногостатуса,ноиспособствовало более эффективной коррекции гиперфосфатеми, снижениюгиперпродукцииFGF-23иувеличениюпродукцииs-Klotho,чтообусловливает уменьшение частоты кальциноза сердца и сосудов, а такжеформирования ремоделирования миокарда левого желудочка сердца [ 87].На основании полученных данных правомочен вывод о том, чтоанемия, белково-энергетическая недостаточность и нарушения минеральногои костного обмена при ХБП развиваются параллельно.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
