Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154314), страница 17

Файл №1154314 Диссертация (Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии) 17 страницаДиссертация (1154314) страница 172019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 17)

При этом, FGF1с-рецепторы, связываясь с ко-фактором Klotho,образуют на поверхности клеток устойчивый бинарный комплекс FGF1сR/Klotho который обладает чувствительностью к FGF-23 в 1000 разбольшей, чем другие FGF рецепторы.114Однако при дальнейшем прогрессировании ХБП, начиная с 4 стадии,гиперпродукция FGF-23 приводит к неселективному связыванию FGF-23 сFGF рецепторами сердца,которые в норме активируются локальнымифакторами роста, такими как FGF-2. Установлено, что развивающийся помере прогрессирования почечной недостаточности дефицит кальцитриолакоррелирует с повышением уровня FGF-23.По нашим данным у больных ХБП, начиная с 3-й стадии, отмечаетсяобратная линейная зависимость между падением СКФ и повышениемсывороточной концентрации FGF-23 и снижением растворимой формы белкаKlotho (s-Klotho).

В то же время в последние годы многие авторы считают,что повышение уровня FGF-23 происходит преимущественно вторично врезультате снижения уровня белка Klotho [116].В снижении экспрессии Klotho в почках установлена роль ишемии,оксидантного стресса, внутрипочечного повышения ангиотензина II ивоспаления [117]. Показано, что циркулирующая форма Klotho (s-Klotho)оказывает плейотропные эффекты, функционируя как гуморальный фактор,защищающийсердечно-сосудистуюсистему[118-120].Адекватнаяэкспрессия s-Klotho обеспечивает как почечную, так и кардиоваскулярнуюпротекцию.Нефропротективные эффекты s-Klotho изучены на моделях ГНживотных[121].Сверхэкспрессияs-Klothoуэкспериментальных животных способствовала регрессуутрансгенныхповрежденийклубочков и интерстиция почек, вызывая снижение протеинурии и азотемии[122].Повышениеэкспрессииs-Klothoугипертензивныхмышейпрепятствовало прогрессированию АГ, поражению почек и приводило кснижениюпротеинурии[123].Установлено,чтоs-Klothoвызываетуменьшение продукции почечного супероксида и супрессию активностиНАФН-оксидазы, которая является основным источником активных формкислорода(ROS–англ.Reactiveoxygenspesies),вовлекаемыхвпрогрессирование тубулоинтерстициального повреждения [120, 122, 123].

И115напротив,снижение циркулирующей формы Klotho в сыворотке кровисопровождаетсянарушениемнутритивногостатуса,усилениемоксидантного стресса, эндотелиальной дисфункции и диффузного кальцинозаартерий. Снижение уровня s-Klothoв почках характерно для заболеванийпроявляющихся преждевременным старением – диабета, гипертонии, ХБП[124].В проведенном нами исследовании выявлена прямая ассоциацияповышения сывороточной концентрации FGF-23, склеростина и низкойконцентрации s-Klotho с наличием воспаления – уровнем С-реактивногобелка, белково-энергетической недостаточностью, уровнем протеинурии.Эти данные согласуются с результатами других авторов [94, 124], которые наосновании выявления у больных ХБП 3-5 стадий повышенного уровня Среактивногобелкаэндотелиальной–неспецифическогодисфункции,рассматриваютмаркераХБПвоспалениякакисостояниехронического воспаления.В экспериментальных исследованиях повышение экспрессии Klothoсопровождалось уменьшением протеинурии и существенным снижениемангиотензина II у гипертензивных мышей с ХГН [124].

У наблюдаемых намибольных ХБП с АГ степень повышения АД обратно коррелировала ссывороточной концентрацией s-Klotho. Эта корреляция была наиболеесильной в группе больных, которым не удалось достичь адекватнойкоррекции АД. Напротив, в группе больных, которым удалось достичь иподдерживать целевой уровень АД с помощью ингибиторов АПФ иблокаторов ангиотензиновых рецепторов, по сравнению с группой больных снекорректированной АГ, отмечены более высокие показатели s-Klothoименее выраженная степень ремоделирования миокарда [125].У трансгенных мышей с высокой продукцией Klotho выявленасущественно меньшая степень кальциноза сосудов по сравнению с дикимтипом мышей с ХБП и сниженной продукцией Klotho [41].

Благоприятныйэффект Klotho на сосудистый кальциноз был выражен в большей степени,116чем его эффект на почечную функцию и фосфатурию, что связывают спрямым влиянием Klotho на сосуды.Кальциноз сердца и сосудов в основном связан с фенотипическимиизменениями сосудистых ГМК, которые начинают экспрессировать остеоцитспецифичные белки, в том числе и склеростин за счет активации Wnt/βкатенинового сигнального пути[126-128]..ПТГ увеличивает экспрессиюFGF-23 через Wnt и протеинкиназа А - PKA (англ.

Protein Kinase A)сигнальные пути (рис. 2.3) в результате блокирования тормозящего влияниягликопротеина склеростина. По данным ряда авторов сверхэкспрессиясклеростина остеоцитами у больных на гемодиализе ассоциирована суменьшением летальности диализных больных от различных причин, в томчисле и вследствие уменьшения частоты ССО [59, 60, 75].В исследованиях in vitro показано, что наряду с увеличениемфосфатурии и стабилизацией СКФ Klotho супрессирует Na-зависимый захватэндотелием и сосудистыми ГМК фосфора, предупреждает дифференциациюсосудистых ГМК и минерализацию, индуцируемую гиперфосфатемией [124].Накопленныеданныепозволяютрассматриватьнарушениесоотношения FGF-23/s-Klotho/склеростин и в качестве одного из раннихмаркеров прогрессирования ХБП и развивающихся нарушений минеральногообмена [126, 129].По мнению ряда авторов, часть благоприятных эффектов s-Klotho наэндотелиально-сосудистуюфункциюприХБПявляетсярезультатомуменьшения трансдукции FGF-23 [121, 124].Наши данные согласуются с результатами других авторов, показавших,что повышение FGF-23 прямо связано с выраженностью атеросклероза, ГЛЖмиокарда и кальцинозом сердца и сосудов [124].

В условиях снижения массыдействующих нефронов и редукции рецепторов FGF-23 (FGFR1) в почкахвлияние FGF-23 при нарастании его уровня в сыворотке крови можетраспространяться на любые другие органы, экспрессирующие FGFR.117ГЛЖсразвитиемудиализныхбольныхдиллятационнойкардиомиопатии и ССО является независимым фактором риска смертибольных ХБП на регулярном ГД [124]. Высокий сывороточный уровень FGF23 у больных ХБП коррелирует с увеличением ИММЛЖ. Влияние FGF-23 наразвитие ГЛЖ и интерстициального кардиального фиброза осуществляетсячерез активацию FGFR-рецепторов, особенно FGFR1, экспрессирующихся намиокардиальных клетках, которые могут быть блокированыin vitroпомощью ингибитора PD173074 (синтетический ингибитор FGF-23),снетребуя наличия Klotho в качестве ко-рецептора.

В масштабном исследованииCRIC (Chronic renal Isufficiency Cohort Study), в котором проанализированыклинические данные о 1 908 больных ХБП на додиализных стадиях, былаустановлена четкая связь между тяжестью ХБП и диффузным кальцинозомартерий независимо от традиционных факторов риска [87]. В исследованииARMORR установлено, что высокий сывороточный уровень FGF-23 убольных ХБП является предиктором смерти в течение 1-го года диализнойтерапии независимо от сывороточного уровня фосфора и ПТГ [131].Эти данные подтверждают, что изменение соотношенияFGF-23/s-Klotho/склеростин является ранним биомаркером степени хроническогопочечного повреждения при ХБП и развивающихся ее сердечно-сосудистыхосложнений.Установлено, что нарушение соотношения FGF-23/Klotho/склеростинкоррелирует с частотой и выраженностью АГ, анемии, атеросклероза, БЭН,MIA-синдрома [125].

В нашем исследовании у больных с 3Б-4 стадиямиХБП и анемией, по данным ROC-анализа, показано, что при лечении анемииэпоэтином и железом уровень гемоглобина ≥ 110 г/л с чувствительностью испецифичностью (соответственно 89,7 % и 74% (p<0,001) ассоциируется сболее высокими сывороточными уровнями нефрокардиопротективногофактора s-Klotho, скорее всего за счет замедления снижения его продукциипри устранении ишемии почки [132].В ряде работ было показано, чтогипоксия является независимым фактором снижения продукции белка s-118Klotho при прогрессировании ХБП [13]. Поэтому у больных ХБП с анемией,у которых с помощью эпоэтина и железа удалось достичь целевогогемоглобина и поддерживать его в этом диапазоне, в результате устранениягипоксии жизненно важных органов, отмечено торможение сниженияпродукции белка s-Klotho.В проведенном нами исследовании,в группе больных, которымудалось достичь и поддерживать целевой уровень (0,9-1,45 ммоль/л)неорганического фосфора в сыворотке крови, по сравнениюбольныхс группойс некорректированной гиперфосфатемией (> 1,45 ммоль/л),отмечены более низкие показатели FGF-23 и ПТГ (p<0,01), причемпреимущественносредитехбольных,гиперфосфатемиииспользовалисьнеукогосодержащиедлякоррекциикальцийфосфат-связывающие препараты (севеламера гидрохлорид) [87].В то же время, применение кетоаналогов незаменимых аминокислот убольных с 3Б-4 стадиями ХБП, получавших МБД, обеспечивало не толькопрофилактикуразвитиянарушенийнутритивногостатуса,ноиспособствовало более эффективной коррекции гиперфосфатеми, снижениюгиперпродукцииFGF-23иувеличениюпродукцииs-Klotho,чтообусловливает уменьшение частоты кальциноза сердца и сосудов, а такжеформирования ремоделирования миокарда левого желудочка сердца [ 87].На основании полученных данных правомочен вывод о том, чтоанемия, белково-энергетическая недостаточность и нарушения минеральногои костного обмена при ХБП развиваются параллельно.

Характеристики

Список файлов диссертации

Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии
Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6392
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее