Диссертация (1150332)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

ФГУП «НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина»»На правах рукописиПолоцкий Юрий СергеевичУДК 546.718+546.719+547.326ПЕНТАКАРБОНИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ТЕХНЕЦИЯ И РЕНИЯСО СЛОЖНЫМИ ЭФИРАМИС2 И С11 -ИЗОЦИАНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТСпециальность 02.00.14. - радиохимияДиссертация на соискание учёной степеникандидата химических наукНаучный руководитель:доктор химических наук Мирославов А.Е.Санкт-Петербург2016ОглавлениеВведение4Глава 1. Обзор литературы61.1 Жирные кислоты, меченые иодом-12371.2 ЖК, меченые высоковалентным технецием и рением111.3 ЖК, меченые низковалентным технецием и рением26Глава 2.

Экспериментальные процедуры и оборудование442.1 ИК-спектроскопия442.2 Элементный анализ442.2.1 Анализ CHN442.2.2 Анализ ICP442.3 ЯМР-спектроскопия452.4 Высокоэффективная жидкостная хроматография462.5 Рентгеноструктурный анализ46Глава3.Синтез,идентификацияисвойстваисходных 47соединенийГлава 4. Пентакарбонил(этилизоцианоацетат)технеция и рения 78перхлоратыи пентакарбонил(метилизоцианоундеканоат)технеция и ренияперхлораты4.1Пентакарбонил(этилизоцианоацетаты)технецияирения 78перхлораты24.2 Пентакарбонил(метилизоцианоундеканоаты) технеция и рения 89перхлоратыГлава 5. Устойчивость пентакарбонилизоцианидных комплексов 94технеция и рения5.1 Кинетика термического декарбонилирования945.2 Устойчивость к действию гистидина100Глава 6. Пентакарбонильные комплексы 99mTc с103ω-изоцианокарбоновыми кислотамиЗаключение110Выводы112Список литературы1133ВведениеВ последние два десятилетия ученые многих стран интенсивно изучаютвозможность введения изотопов технеция-99m и рения-186,188 в различныебиомолекулы с целью создания новых диагностических и терапевтическихрадиофармпрепаратов, соответственно.

Для этой цели в биомолекулувводится координационный узел, образующий прочные комплексы свышеуказаннымиметаллами.Получившийсяметаллокомплексможетоказывать, за счет своего большого размера и положительного заряда,негативное влияние на биомолекулу, ухудшая ее специфическое накоплениев целевых органах и тканях. Поэтому актуальной задачей является снижениеразмера и заряда подшиваемого комплекса.Весьма небольшим лигандом, стабилизирующим переходные металлы внизших валентных состояниях, являются монооксид углерода. В последниедвадесятилетияизучениюкоординационнойхимиикарбонильныхкомплексов одновалентного технеция и рения уделяется огромное внимание.Начало этим работам было положено открытием швейцарскими ученымиводорастворимого трикарбонилтриаквакомплекса [M(CO)3(H2O)3]+ (M = Tc,Re) который оказался удобным прекурсором для введения медицинскихизотопов технеция и рения в различные биомолекулы.

Было синтезировано иизучено огромное количество биоконъюгатов, содержащих фрагментыTc(CO)3 и99m186,188Re(CO)3. Однако в большинстве случаев введениекомплекса металла приводила к существенному ухудшению нативныхсвойств биомолекулы и потере ее специфического сродства. Вероятнойпричиной такого эффекта может быть негативное влияние громоздкоготридентатного (или комбинации моно- и бидентатного) хелатного узла,который применяется для конъюгации трикарбонильного комплекса сбиомолекулой.4В данной работе мы изучили возможность использования минимальнопоразмерумонодентатногокоординационногоузладлявведениякарбонильных комплексов технеция и рения в молекулу жирной кислоты,выбранной нами в качестве примера простейшей биомолекулы.

Нашипредыдущие работы показали, что третбутилизоцианидный лиганд образуетс технецием прочный комплекс состава [Tc(CO)5(СNt-Bu)]ClO4 [1]. Этот фактнавелнаснакоординационныйпростуюузелмысль,можетчтомонодентатныйбытьиспользованизоцианидныйдлявведенияпентакарбонильных комплексов технеция и рения в молекулу жирнойкислоты. В случае технеция полученные биоконъюгаты могут статьперспективными радиофармпрепаратами для изучения метаболитическихпроцессов в миокарде. В случае рения биоконьюгат может быть использовандля введения в различные туморотропные пептиды.

В этом случае жирнаякислотабудетигратьроль“спейсера”разделяющегомолекулыпентакарбонильного комплекса и пептида. Таким образом, данная работамогла бы внести вклад в развитие, как в фундаментальной координационнойхимии переходных металлов, так и прикладной радиофармацевтики.Для модельных синтезов и отработки стратегии синтеза использовалсялиганд CNCH2COOEt (С2-лиганд).

Для изучения физико-химических свойств(в первую очередь растворимости) потенциальных радиофармпрепаратовиспользовался лиганд CN(CH2)10COOMe (С11-лиганд). В обоих случаях мыполучали сложный эфир ω-изоцианокарбоновой кислоты (для защитыкарбоксильной группы).5Глава 1. Обзор литературыВ основе диагностического использования радиофармпрепаратов лежатособенности их фармакокинетики.

Включение радионуклида в составпрепаратадаётвозможностьлегкоследитьзаегоповедениемираспределением в организме с помощью детекторов радиоактивногоизлучения. Визуализация, то есть отображение области поражений ворганизме, требует более высокой концентрации радионуклида в очагепоражения по сравнению с окружающими тканями, или наоборот —пониженного накопления. Однако для получения изображения органарадиофармпрепарат должен избирательно накапливаться в этом органе, итогда орган визуализируется как «горячая зона».Для получения изображений сердца используются меченые питательныевещества (углеводы, жирные кислоты, кетоновые тела, аминокислоты и др.).Большую часть необходимой энергии миокард получает за счет окисленияжирных кислот и углеводов.

Через клеточную мембрану свободные жирныекислоты переносятся в ионизированной форме с помощью диффузии.Оказавшись внутри кардиомиоцита, они связываются со специальнымбелком. Локальные изменения при окислении жирных кислот в миокардемогут указывать на ишемическую болезнь сердца и кардиомиопатию наранней стадии. Таким образом, меченые ЖК могут показывать процессметаболизма в миокарде [2].Для использования в радиофармацевтике сравнительно плохо подходятЖК с линейным углеродным скелетом.

Такие слишком быстро окисляются,что приводит к быстрому вымыванию изотопов из миокарда. Поэтому напрактике чаще используются ЖК с разветвленным углеродным скелетом6(одна или две метильных группы в β-положении). Для замедления окисленияв молекулу ЖК также вводятся гетероатомы (например, серы). Примерымодифицированных таким образом молекул будут рассмотрены ниже.1. Жирные кислоты, меченые иодом-123.Одним из первых радионуклидов, вводимых в молекулу ЖК, стал123I(T1/2 = 13.27 ч). Известно, что атом иода с лёгкостью замещает атом водородав органических соединениях. Для точной локализации атома иода в молекулелучше всего подходит фенильный заместитель. Достаточно объёмный атомиода может вставать только в параположение.

Окисление ЖК в миокарденачинаетсясорадиофармацевтикефрагментвстороныкарбоксильнойиспользуютсяω-положении.группы.ЖК,содержащиеЭто,преждеПоэтомувп-иодфенильныйвсего,15-(п-[123I]иодфенил)пентадекановая кислота (IPPA) и её β-метил-производные(BMIPP и DMIPP). Метильные группы (одна или две) вводятся длязамедления β-окисления препарата в тканях миокарда (рис.

1.1.1).7Рисунок 1.1.1. Жирные кислоты, содержащие п-иодфенильный фрагмент вω-положении.Распределение в организме крыс Wistar IPPA, BMIPP и DMIPP черезразличное время после введения препарата приводится в таблицах 1.1.1, 1.1.2и 1.1.3 [3,4].Таблица 1.1.1. Распределение IPPA в организме крыс [3].1 мин2 мин5 мин10 мин30 минСердце, %ID/г7.596.905.675.224.19Кровь, %ID/г1.280.570.780.780.92Печень, %ID/г2.603.563.563.712.56Сердце/кровь5.9812.467.597.114.52Сердце/печень2.921.941.591.411.64Таблица 1.1.2. Распределение BMIPP в организме крыс [4].15 мин1ч3чСердце, %ID/г4.682.752.02Кровь, %ID/г2.161.741.60Лёгкие, %ID/г1.651.411.2216.3714.629.39Печень, %ID/г3.362.101.16Сердце/кровь2.171.581.26Щитовиднаяжелеза, %ID/г8Сердце/лёгкие2.841.611.66Сердце/печень1.391.311.74Таблица 1.1.3. Распределение DMIPP в организме крыс [4].5 мин30 мин1ч2ч4ч8чСердце, %ID/г4.675.064.494.373.532.24Кровь, %ID/г1.480.420.360.350.310.24Лёгкие, %ID/г2.151.421.171.120.970.7916.718.515.817.922.927.8Печень, %ID/г7.737.306.025.323.562.52Сердце/кровь3.1612.0512.4712.4911.399.33Сердце/лёгкие2.173.563.843.903.642.84Сердце/печень0.600.690.750.820.990.89Щитовиднаяжелеза, %ID/гИз приведённых таблиц видно, что максимальные накопление в сердце,отношения сердце/кровь и сердце/лёгкие имеет DMIPP, благодаря двумметильным группам в β-положении.

Один из продуктов метаболизма —радиоактивный I– — постепенно накапливается в щитовидной железе. Это немешает визуализации миокарда, но всё же является недостатком данногоизотопа.Другой недостаток ― неудобный способ получения (циклотроныразличных энергий). Все ядерные реакции, идущие с образованием123Iможно разделить на две группы: Прямые методы, в которых123I является прямым продуктом ядерныхреакций в облучаемых мишенях (циклотроны малых энергий)9 Непрямые методы, в которых первичным продуктом выделенияявляется123Xe (T1/2 = 2.1 ч), а после его распада получаетсяI (циклотроны123больших энергий)Прямые методы заключаются в бомбардировке изотопапо реакции123Те (р,n)бомбардировка α- и3123Те протонами123I.

Реже используются мишени из сурьмы иНе-частицами. В непрямых методах используетсябомбардировка стабильного изотопа127I протонами. Образующийся128Хепоследовательно испускает 5 нейтронов, превращаясь в первичный продукт123Хе (T1/2 = 2.1 ч). Изотоп124Хе также может поглощать протон сиспусканием протона и нейтрона; при этом образуется тот же123Хе.Последний, претерпевая электронный захват или β+-распад, превращается вI. Ядерные реакции на изотопах теллура (122,1233He-частиц с образованием123123, 124Te) под действием α- иXe не нашли практического применения из-замалых сечений радиационного захвата.

Новые перспективы полученияпоявились, когда стал доступен124123IXe высокой степени обогащения (до99,9%). С применением этого изотопа в качестве мишенного материала сталивозможны реакции124124Xe (γ, n) на электронном ускорителе и124Xe (p, 2n) +Xe (p, pn) на циклотроне. За одно облучение возможно нарабатывать до 1Ки 123I [2].Непрямые методы дают более чистый продукт.

Необходимо, чтобы123Iбыл минимально загрязнён радионуклидами иода с большими периодамиполураспада (124I — 4.15 суток,125I — 56 суток), чьё наличие усиливаетрадиационную нагрузку на пациента. Хотя радио-иодированные жирныекислоты доказали свою применимость для визуализации метаболизмамиокарда в многочисленных клинических исследованиях [5,6], сцинтиграфияиодированых жирных кислот еще не достигла широкого применения вядерной медицине.Таким образом, актуальной проблемой стал поиск альтернативныхизотопов с удобным способом получения.102. ЖК, меченые высоковалентным технецием и рением.В настоящее время более 75% диагностических процедур в ядерноймедицине проводятся с помощью изотопаTc (T1/2 = 6.04 ч).

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации