Диссертация (1150332), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Буква «m»99mобозначает метастабильное, или изомерное состояние. Данный изотоппретерпевает изомерный переход (с испусканием γ-кванта), переходя в 99Tc сневозбуждённым состоянием ядра. 99mTc обладает исключительными ядернофизическими характеристиками для визуализации: оптимальный для любого исследования в течение рабочего дня периодполураспада, испускание с высоким выходом γ-квантов с энергией 143 кэВ, отсутствие испускаемых β-частиц (за исключением Оже-электроновнизкой энергии).Основная часть γ-квантов почти полностью поглощается в тонких (12мм)пластинкахкоторыеNaI(Tl),используютсявбольшинствесцинтилляционных камер.Широкое применениеизотопа.99mTcTc объясняется простотой получения этого99mполучаютгенераторными,вменьшейстепени,экстракционным методами.
Генераторы обеспечивают простые и удобныеметодыполучениярадионуклидовнепосредственновмедицинскихучреждениях или специализированных производствах. Радионуклидныйгенератор — это установка, в которой из долгоживущего радионуклида(материнского)образуетсякороткоживущийкороткоживущий изотоп (в данном случаемногократноизвлечёнхроматографическогоизтипа,генератора.вЭтотTc) может быть легко и99mНаиболеекоторых(дочерний).удобныматеринскийгенераторырадионуклид11фиксируется на минеральном или органическом сорбенте (для99Mo/99mTcиспользуется сорбент Al2O3), а дочерний элюируется из колонки.99Мополучается из осколков деления урана в реакторе или по реакции (n,γ) врадионуклидном генераторе из природного молибдена, обогащённогоизотопом 98Мо (схема 2.2.1).Схема 1.2.1. Радиоактивный распад изотопа 99Мо.К широкому распространениюTc в ядерной медицине привели два99mважных обстоятельства: дальнейшее усовершенствование генератора, изкоторогоTc мог элюироваться изотоническим раствором NaCl, и99mувеличение ассортиментов наборов реагентов (kits) к генератору 99Mо/99mTc.С помощьюTc можно вводить метку в самые разные органические99mмолекулы, от простых до сложных, включая белковые.
В последнеедесятилетие учёными разных стран изучается возможность введениятехнециевой метки в жирные кислоты. Сложность состоит в том, что атомтехнеция не может просто замещать атом водорода, как это было в случае сиодом.Tc появляется из генератора в виде пертехнетат-аниона; затем99mпроводятся операции восстановления (до степеней окисления (V), (III), (I)) икомплексообразования. Технеций требует координационного узла, которыйнеобходимо синтезировать перед присоединением в концевое положениемолекулы ЖК.
Всё это затрудняет введение метки.Рений (элемент №75), находящийся в одной подгруппе с технецием, иобладающий сходными химическими свойствами, также используется врадиофармацевтике. Поэтому параллельно разрабатываются аналогичныерениевые комплексы. Изотопы186Re и188Re за счёт β¯-распада обладаюттерапевтическими свойствами. Так, препараты радиоактивного рения12используются в онкологии при создании туморотропных (имеющих сродствок опухолям) препаратов [7,8]. Для введения атома рения в молекулутуморотропного препарата часто используются линкеры — органическиецепочки, связывающие комплекс рения с биомолекулой.
Это нужно дляослабления возмущающего влияния комплекса на биомолекулу. В ролилинкера могут использоваться те же жирные кислоты.Исторически первыми соединениями технеция, которые использовалисьдля введения в молекулу ЖК, стали комплексы технеция в высоких степеняхокисления (чаще всего (V)). В роли хелатирующих атомов выступаюткислород, сера, азот и фосфор. Пятивалентный технеций получаетсявосстановлением пертехнетата двухвалентным оловом с образованием TcO3+.Аналогично, при взаимодействии [TcNCl4]¯ в ацетонитриле с воднымирастворами тиоцианатов образуется форма TcN2+.
Хелатирующие атомымогут быть связаны друг с другом «в обход» атома технеция, образуягромоздкий координационный узел. Он, в свою очередь, оказываетвозмущающеевлияниенамолекулужирнойкислоты.Размерыкоординационного узла и его возмущающее влияние негативно сказываютсяна накоплении комплексов высоковалентного технеция в миокарде.Присоединение биомолекулы обычно производится через карбоксильнуюилиаминогруппу,которыемогутбытьактивированыспомощьюстандартных средств органической химии. Комбинация лигандов, имеющихразличную дентатность (4+1, 3+1, 3+2 и т.д.) позволяет сделать тонкуюнастройку координационногоокруженияподшиваемогокомплексаподсоединить его в различные места биомолекулы (рис. 1.2.1) [9-11].13иРисунок 1.2.1. Примеры комплексов высоковалентных Тс и Re,связанных с биомолекулой [9].Шиллер и др.
изучали '4+1' комплексы рения с тетрадентатным лигандомNS3 (трис-(2-меркаптоэтил)амин). Монодентатный лиганд ― соединенияфосфора (III) или изоцианидная группа линкера. Последний выступает вкачестве связующего звена для сцепления целевых конкретных биомолекул,таких как пептиды, антитела и олигонуклеотиды (рис. 1.2.1). Это общаясхема радиофармпрепаратов на основе технеция и рения [12-15].Рисунок 1.2.2.
Общая схема радиофармпрепаратов, в которых комплексметалла связан с биомолекулой [12].Вальтер и др. синтезировали десять ЖК сТс-меткой и их99mнерадиоактивные рениевые аналоги (рис. 1.2.3). Все комплексы имеютобщий вид "4+1"; металл координируется тетрадентатным лигандом NS3 имонодентатным изоцианидным лигандом.
Методика синтеза монодентаноголиганда приведена на схеме 1.2.2. Наилучшие результаты были получены длякомплекса, содержащего ЖК из 11 атомов углерода и одного атома серы.Исследование биораспределения этого комплекса на крысах Wistar показало,что через 5 мин отношение сердце/кровь 8.6, а сердце/печень 0.25 [16].14Рисунок 1.2.3. Общий вид ЖК, меченых технецием или рением [16].Схема 1.2.2. Синтез ω-изоцианокарбоновых кислот изω-аминокарбоновых; m = 1-10 [16].Ямамура и др. выбрали моноамин-моноамид дитиольный (МАМА) итриамидотиольный (MAG) лиганды в качестве хелатов из-за простотысинтеза, а также стабильности и минимального размера их комплексов сТс.
Каждый лиганд был прикреплен в ω-положении гексановой кислоты99m(МАМА-HA и MAG-HA, соответственно) (схема 1.2.3). Для комплекса сМАМА-HA максимальное накопление в сердце (0.15% ID/г), лёгких (0.15%ID/г), крови (0.30% ID/г) и печени (10.59% ID/г) достигалось через 5 минутпосле введения [17-19].15Схема 1.2.3. Синтез технециевых комплексов с МАМА-НА (вещество 7) иМАG-HA (вещество 14) [17].Миртшинк и др. синтезировали комплексы высоковалентного технеция16общего вида “4+1”. Монодентатный лиганд ― жирная кислота с концевойизоцианидной группой.
В некоторых случаях ещё одна ЖК входила в составтетрадентатного лиганда (рис. 1.2.4). Наилучшие результаты получились упрепаратасмостиковыматомомсерывприсутствиеTween-80(неионогенный ПАВ). Через 5 мин после введения накопление в сердцесоставило 3.68% ID/г. Отношение сердце/кровь 9.92, сердце/лёгкие 3.10,сердце/печень 0.63. Эта группа аналогов ЖК особенно подходит для оценкираспределения FABP при инфаркте миокарда. FABP (fatty acid bindingprotein) ― это группа белков, которые по-разному распределяется принекоторых болезнях сердца. Авторы делают вывод, что поглощение этихкомплексов с ЖК во многом зависит от связывания с белками и не зависит отβ-окисления [20,21].17Рисунок 1.2.4. Изоцианидные комплексы технеция, синтезированные18Миртшинком [20].Другая работа Миртшинка и др.
посвящена “4+1” комплексам технецияобщего вида TX-Tc(III)-MY. К технециевому хелату прикреплялись жирныекислоты различной длины и липофильный лиганд (схема 1.2.4). В качествепоследнегоиспользовалисьσ-донорныеπ-акцепторныезаместители:изоцианиды и фосфины (рис. 1.2.5). Центральное расположение хелатаобеспечиваетнормальноевзаимодействиесмембраннымиивнутриклеточными ферментами. В таблице 1.2.1 приведены данные пораспределению в организме крыс некоторых из этих комплексов.Из таблицы видно, что присутствие фосфинового лиганда увеличивает, адлина неразветвлённой ЖК не влияет на накопление в миокарде. Такимобразом, максимальное отношение «сердце/кровь» (5.65 через 5 мин; 4.67через 1 час) имел комплекс с трифенилфосфиновым лигандом и короткой(n=1) молекулой ЖК [22].Схема 1.2.4.
Общая стратегия синтеза комплексов технеция видаТХ-Тс(III)-MY [22].19Рисунок 1.2.5. Все комплексы общего вида TX-Tc(III)-MY, синтезированныеМиртшинком [22].20Таблица 1.2.1. Распределение комплексов 99mTc в организме крыс Wistar [22].Сердце, Печень, Кровь, Лёгкие, Сердце/ Сердце/ Сердце/ID/гID/гID/гID/гпеченькровьлёгкие5 мин0.7811.831.571.210.070.500.641ч0.335.510.620.470.060.530.705 мин2.8814.140.511.040.205.652,771ч1.1217.140.240.390.074.672.875 мин0.969.712.532.960.100.380.321ч0.877.620.432.000.112.020.495 мин0.585.100.270.660.112.150.881ч0.385.130.090.360.074.221.065 мин0.344.960.430.590.070.790.581ч0.040.290.100.140.140.400.295 мин0.3012.450.560.850.020.540.351ч0.052.470.130.380.020.380.135 мин1.4613.383.362.000.110.400.731ч0.290.880.400.830.330.450.355 мин1.158.313.362.110.140.340.551ч0.170.600.400.390.280.430.445 мин1.047.390.661.870.141.580.561ч0.275.940.220.540.051.230.50IaIIaIIbIVaVcVdVIcVIdVII21Мафур и др.
синтезировали два производных цистеина с жирнымикислотами (схема 1.2.5). С каждым из производных был синтезированкомплекс «горячего» технеция (схема 1.2.6).Схема 1.2.5. Синтез производных цистеина с ЖК (n = 11, 12) [23].Схема 1.2.6. Синтез комплексов технеция с цистеиновымипроизводными (n = 11, 12) [23].Накопление данных комплексов в миокарде исследовалось на мышах Swiss.Вследствие огромного размера хелатного узла по сравнению с молекулойцистеинпроизводного накопление комплекса в миокарде не превышало 4.5%ID/г (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
