Диссертация (1150332), страница 3
Текст из файла (страница 3)
1.2.6). Накопления комплексов в крови и лёгких также были весьма22малы, а накопление в печени варьировалось от 25% до 75% ID/г (взависимости от времени после введения) [23].Рисунок 1.2.6. Распределение технециевых комплексов в миокарде (всравнении с IPPA) [23].Помимо технециевых комплексов также синтезируются аналогичныерениевые. Так, Юнг и др. синтезировали два комплекса рения с жирнымикислотами общего вида «2+1+1» (схемы 1.2.7 и 1.2.8). В данных комплексахренийимеетстепеньокисления+5,алигандыкоординируютсяпреимущественно через атомы серы. Гетероатом серы также присутствует всерединеуглеводороднойцепочки,тормозяокислениевмиокарде.Молекулярные структуры этих рениевых комплексов приведены на рисунках1.2.7 и 1.2.8 [24].23Схема 1.2.7. Синтез жирной кислоты с гетероатомом серы и концевойсульфгидрильной группой [24].Схема 1.2.8.
Синтез комплексов высоковалентного рения общего вида«2+1+1» [24].24Рисунок 1.2.7. Молекулярная структура комплекса ReS5C20H39O3 [24].Рисунок 1.2.8. Молекулярная структура комплекса ReS3NC20H41O3 [24].25Таким образом, из-за возмущающего влияния на комплекс и молекулуЖК высоковалентный технеций не смог составить конкуренцию иоду-123. Вданной ситуации оказался логичным переход на низковалентные комплексытехнеция (со степенью окисления (I)). Тс(I) не требует громоздкогокоординационного узла, а также позволяет минимизировать возмущающеевлияние на биомолекулу.3. ЖК, меченые низковалентным технецием и рением.В настоящее время для использования в фармацевтике наиболее активноизучаются соединения низковалентного технеция.
Именно в низкихвалентныхсостоянияхd-переходныеметаллыпроявляютнаиболеехарактерную и богатую химию (вследствие образования π-дативных связейметалл-лиганд).Технецийвнизшихвалентныхсостоянияхобычностабилизируется монооксидом углерода (схема 1.3.1). В начале 90-х годовгруппа швейцарских ученых во главе с профессором Р. Альбертосинтезировала водорастворимый трикарбонилтриаквакомплекс технеция(I)[Tc(CO)3(H2O)3]+ [25].
С 2001 года Альберто стал использовать единыйреактив ― боранокарбонат натрия ― в качестве восстановителя икарбонилирующего агента (вместо смеси CO/NaBH4). При этом тожеполучался трикарбонилтриаквакомплекс [26].Схема 1.3.1. Восстановление пертехнетат-иона с образованиемтрикарбонилтриаквакомплекса технеция (I) [25].Этоткомплексспособствовалинтенсивномуизучениюхимии26трикарбонильных комплексов технеция(I), для задач ядерной медицины как вфундаментальном, так и в прикладном аспектах.
В последнем случаеповышенный интерес проявляется именно к низкозарядным ионам технецияв составе биоконъюгатов. Предполагалось, что технеций в низких степеняхокисления будет слабее воздействовать на биомолекулу и в меньшей степенинарушать селективное сродство меченной биомолекулы к рецепторам тойили иной ткани. Были синтезированы и охарактеризованы многочисленныекоординационные соединения на базе fac-[Tc(CO)3(H2O)3]+ (рис. 1.3.1).Рисунок 1.3.1.
Примеры трикарбонильных комплексов технеция, которыеможно синтезировать из fac-[Tc(CO)3(H2O)3]+.Из-за термодинамической устойчивости трикарбонильного фрагментатолько молекулы воды в трикарбнилтриаквакомплексе замещаются на другиелиганды.Соответственно,трикарбонильныйфрагментможноввести27практически во все виды биомолекул с помощью простого обменааквалигандов на биомолекулы (рис. 1.3.2).Рисунок 1.3.2. Примеры биомолекул, меченых трикарбонильным комплексомтехнеция(I).Дляисследованияметаболизмамиокардабылисинтезированыкомплексы с циклопентадиенильными производными карбоновых кислот. Ихуглеводородныйфрагментвыполняетрольспейсера,связывающегометаллокомплекс с биомолекулой.
Целью такого подхода была маркировкааминокислотссохранениемихактивноготранспортачерезтрансмембранный белок LAT-1, аминокислотный транспортер для различныхнейтральных и природных аминокислот. Несмотря на сравнительно28громоздкий металлокомплекс, впервые удалось получить небольшуюмолекулу,обладающуюспецифичнымсродством,котораяактивнопереносится через клеточную мембрану. Циклопентадиенильные комплексытипа [(Cp-R)99mTc(CO)3] будут особенно интересны для введения метки всамые разные биомолекулы [27-29]. В то время как циклопентадиен нерастворяется и неустойчив в воде, ацетилциклопентадиен (AHCp) имеет рК ав воде около 8 и разлагаются очень медленно. Следовательно, некоторыеAHCp были растворимы в воде и реагировали с fac-[Tc(CO)3(H2O)3]+ какобычные лиганды вернеровского типа (с образованием [(ACp)Tc(CO)3]+).
Схимической точки зрения, стратегия их синтеза с высоким выходом былановаторской [30-32].Юнг и др. синтезировали трикарбонильный комплекс рения(I) (вдополнение к высоковалентным) (схема 1.3.2). Особенно заметным вмолекулярной структуре всех трёх комплексов являются пропорции поразмеру между хелатными фрагментами и жирными кислотами (рис. 1.3.3).Стоит отметить, что для синтеза комплексов рения(I) сравнительно редкоиспользуется трикарбонилтриаквакомплекс. В качестве исходных веществчаще используются трикарбонилтрибромкомплексы, имеющие во внешнейсфере тетраалкиламмониевые катионы [24].Схема 1.3.2.
Синтез додекановой кислоты, меченой одновалентным рением.29Рисунок 1.3.3. Молекулярная структура комплекса низковалентного рения[24].30Уехара и др. разрабатывали технециевые и рениевые аналоги IPPA. Вконцевом положении углеводородной цепочки находился один из самыхмаленьких лигандов ― циклопентадиенильный фрагмент (рис. 1.3.4).Благодаря этому комплексы эффективно перносились через клеточнуюмембрану и метаболизировались в качестве субстрата для производстваэнергии.Рисунок 1.3.4. Технециевый аналог IPPA [3].Стратегия синтеза данных комплексов приведена на схеме 1.3.3:Схема 1.3.3.
Синтез жирной кислоты с концевымциклопентадиенилтрикарбонильным фрагментом (М = 99mТс, Re) [3].Препарат [99mTc] CpTT-PA имеет максимальное накопление в сердце(3.85% ID/г) через 1 мин после инъекции и максимальное отношениесердце/кровь (4.60) через 10 мин после инъекции. Однако у IPPA этипоказатели всё равно выше: 7.59% ID/г через 1 мин и 7.11% через 10 мин [3].Лиидр.работаливэтойжеобласти.Онисинтезировалитрикарбонильные комплексы технеция и рения с 16-циклопентадиенил-16оксо-гексадекановой кислотой (99mTc-CpTT-16-оксо-HDA) (схема 1.3.4) и31исследовали их потенциал в качестве радиоактивных индикаторов дляоценкиметаболизмажирныхкислотвмиокарде.Исследованиераспределения в тканях мышей показали высокое накопление в сердце(9.03% ID/г через 1 мин и 5.41% ID/г через 5 мин после инъекции).Отношение сердце/кровь увеличивалось со временем (2.13 через 5 мин и 3.76через 30 мин).
Однако накопление в печени многократно превосходилотаковое в сердце в любой момент времени (от 25.6% ID/г через 1 мин до37.4% ID/г через 30 мин) [33].Схема 1.3.4. Синтез жирной кислоты с концевымциклопентадиенилтрикарбонильным фрагментом (М = 99mТс, Re) [32].Гарсиа и др.
синтезировали трикарбонильные комплексы рения общеговида «2+1» (схема 1.3.5). Бидентатные лиганды содержат одно или двапиразолильных кольца, чем обуславливается применение данных комплексовв радиофармацевтике. Монодентатный лиганд координируется через линкерс концевой изоцианидной группой [34].Схема 1.3.5. Пример синтеза трикарбонилизоцианидного комплексарения [34].32Краус и др. синтезировали комплекс [ReBr(C18H36O2S2)(CO)3]. Данныйкомплекс характеризуется как нерадиоактивный аналог Тс-содержащихжирных кислот. Хелатный узел содержит рений в степени окисления +1 иприкреплен в терминальном положении жирной кислоты (рис. 1.3.5).Образование комплекса было достигнуто путем реакции обмена лигандами сиспользованием [NBu4]2[Re(CO)3Br3] в качестве исходного материала [35].Рисунок 1.3.5.
Жирная кислота, меченая нерадиоактивным рением и еёмолекулярная структура [35].33Агорастос и др. изучали процессы, происходящие в ядре клетки. Дляэтого были синтезированы трикарбонильные комплексы технеция и ренияобщего вида «2+1» (рис. 1.3.6). Во всех случаях исходным веществом былтрикарбонилтриаквакомплекс.Бидентатнымлигандомслужила2,4-пиридиндикарбоновая кислота. Атом азота и одна из карбоксильных группкоординируется с металлоцентром, в то время как вторая карбоксильнаягруппа может использоваться для пептидного связывания с бомбезином(нейропептид из 14 аминокислот).
Монодентатный лиганд ― изоцианидныепроизводные акридина (схема 1.3.6). Акридин был выбран благодаря сильнойлюминесценции и умеренной гидрофильности. Углеродная цепочка сизоцианидной группировкой на конце играет роль линкера (схемы 1.3.7 и1.3.8).Структурноидентичныелюминесцентноеирадиоактивноезондирования позволяют отслеживать микроскопические изменения внутриклетки. Авторы изучали также, насколько легко такие комплексы проникаютсквозь клеточную мембрану.
Оказалось, они эффективно переносятся черезнеё и накапливаются в ядре [36].Рисунок 1.3.6. Общий вид «2+1» комплекса технеция [36].34Схема 1.3.6. Синтез изоцианидных производных акридина [36].Схема 1.3.7. Синтез модельного трикарбонильного комплекса рения сакридиновым производным [36].35Рисунок 1.3.7. Молекулярная структура модельного комплекса рения [36].Схема 1.3.8.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
