Диссертация (1150332), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Синтез трикарбонильного комплекса рения с акридиновымпроизводным и бомбезином (BBN) [36].Ху и др. исследовали биораспределение 99mTc-карбонильных комплексовжирных кислот. Были синтезированы 11-(1-имидазолил)ундекановая (IUA)(схема 1.3.9) и 11-(2-(4-бром-фенилазо)-1-имидазолил)ундекановая (BPIUA)(схема 1.3.10) кислоты и соответствующие трикарбонильные комплексытехнеция(схема1.3.11).Однако,ксожалению,исследованиябиораспределения (похожих на другие меченые технецием ЖК)IUA иТс(СО)3-99mТс(СО)3-BPIUA на мышах показали плохое распределение99mсердце/кровь.
Так, дляТс(СО)3-IUA максимальное накопление в сердце99mсоставило 0.78% ID/г через 4 часа; при этом накопление в крови доходило до2.40% ID/г, в печени до 6.32% ID/г и в лёгких до 1.39% ID/г. Накопление всердце уТс(СО)3-BPIUA было выше, чем у99mТс(СО)3-IUA (1.24% ID/г99mчерез 5 мин), но накопления в крови, лёгких и печени также оказались выше(до 3.39% ID/г в крови, до 11.86% ID/г в лёгких, до 40.09% ID/г в печени).Таким образом, эти комплексы не могут быть использованы в качестве36реагентов для визуализации метаболизма миокарда. Некоторого улучшенияудалось добиться при добавлении препарата Tween-80 к технециевымкомплексам. Отношение сердце/легкие достигло 0.6, по сравнению с 0.2 безTween-80.
Но отношения сердце/кровь, сердце/печень и сердце/мышцы неизменились [37].Схема 1.3.9. Синтез 11-(1-имидазолил)ундекановой кислоты (IUA) [36].Схема 1.3.10. Синтез 11-(2-(4-бром-фенилазо)-1-имидазолил)ундекановойкислоты (BPIUA) [37].37Схема 1.3.11. Синтез трикарбонилов технеция с IUA и BPIUA [37].Ли и др. синтезировали несколько99mTc(CO)3-[N-(ацетилокси)-2-пиколиламино]карбоновых кислот. Кислота с самой длинной цепью имеетпотенциалдлявизуализацииметаболизмажирныхкислот.Синтезпроводился по схеме 1.3.12. Максимальное накопление в сердце, крови илёгких достигалось через 30 сек после введения (12.76% ID/г в сердце,18.28% в крови, 23.58% в лёгких). Максимальное накопление в печени31.88% ID/г через 1 мин.
Максимальное отношение сердце/кровь 1.87 (через5 мин), сердце/печень 0.46 (через 30 сек) [38].Схема 1.3.12. Синтез жирных кислот ― тридентатных лигандов. R = H, CH3;38n = 2, 4, 14 [38].Тсотакос и др. синтезировали трикарбонильные комплексыТс с S-99mцистеиновыми производными ундекановой и гексадекановой кислот (схема1.3.13). Также были синтезированы аналогичные рениевые комплексы. Вслучае технеция исходным веществом был трикарбонилтриаквакомплекс fac[Tc(CO)3(H2O)3]+ с радиохимической чистотой ≥98%.
В случае рения —комплекс [NEt4]2[ReBr3(CO)3].Схема 1.3.13. Синтез трикарбонильных комплексов технеция сS-цистеиновыми производными карбоновых кислот [39].Биораспределение технециевых комплексов исследовалось на мышахSwiss Albino. Результаты приведены в таблице 1.3.1. Как видно, накопление всердце довольно высокое, но отношения сердце/кровь и сердце/печеньоказались низкими [39].Таблица 1.3.1. Распределение комплексов 99mTc в организме мышей [39].М = Тс, n = 10М = Тс, n = 151 мин15 мин1 мин15 минСердце, %ID/г7.400.607.072.30Сердце/кровь0.310.900.230.9039Зенг и др. синтезировали (схема 1.3.14) циклопентадиенильныекомплексы трикарбонилов технеция-99m и рения.Схема 1.3.14.
Синтез циклопентадиенильных комплексов трикарбониловтехнеция-99m и рения.Распределение в организме мышей Kunming комплексаoxo-HAUA(6′-cyclopentadienyltricarbonyl99mtechnetium-99mTc-CpTT-6′6′-oxo-11-(hexanamide) undecanoic acid) приведено в таблице 1.3.2 [40].Таблица 1.3.2.
Распределение 99mTc-CpTT-6′-oxo-HAUA [40].1 мин15 мин15 мин30 мин1чСердце, %ID/г4.373.282.492.381.42Кровь, %ID/г4.732.761.881.651.02Лёгкие, %ID/г4.793.642.792.952.27Печень, %ID/г10.6216.8818.0417.7912.70Сердце/кровь0.921.191.321.441.39Сердце/лёгкие0.910.900.890.810.63Сердце/печень0.410.190.140.130.1140В другой своей работе Зенг и др. синтезировали трикарбонильныекомплексы рения и «горячего» технеция с N,N,N-тридентатными лигандами.В качестве лигандов использовались С6 (комплекс [99mTc(CO)3]+-DPAHA) иС11(комплекс[99mTc(CO)3]+-DPAUA)жирныекислоты,содержащиегромоздкий концевой фрагмент (схема 1.3.15).
Для этих комплексов и трёхих аналогов было исследовано накопление в миокарде (таблица 1.3.3). Изтаблицы видно, что громоздкий концевой фрагмент крайне негативносказался на накоплении [41].Схема 1.3.15. Синтез С6 и С11 лигандов, а также их комплексов с Re и 99mTc[41].Таблица 1.3.3. Распределение [99mTc(CO)3]+-DPAНA, [99mTc(CO)3]+-DPAUA и41их аналогов в организме мышей SD, ddY и ICR [41].Радиофармпрепарат[99mTc(CO)3]+-DPAHA[99mTc(CO)3]+-DPAUA99mTc-MAMA-HDA[99mTc(N)(PNP3)(L)]+99mTc(CO)3-15-[N-(Acetyloxy)-2picolylamino]Накопление вОтношениеОтношениесердце, %ID/гсердце/кровьсердце/печень2.21 (15 мин)1.010.251.57 (30 мин)1.310.211.56 (60 мин)1.460.121.73 (15 мин)0.230.281.34 (30 мин)0.330.231.15 (60 мин)0.370.212.40 (5 мин)0.820.090.60 (20 мин)0.770.030.32 (60 мин)0.860.021.07 (5 мин)4.650.060.97 (30 мин)24.250.170.59 (60 мин)29.500.346.38 (1 мин)0.850.200.73 (5 мин)1.870.020.28 (30 мин)1.650.02pentadecanoic acidИз данного обзора видно, что иодсодержащие препараты отличаютсявысоким накоплением, но сложны и дороги в производстве.
Препараты свысоковалентнымтехнециемимеютнизкоенакоплениевследствиегромоздкого координационного узла и возмущающего влияния на молекулужирной кислоты. В препаратах с трикарбонилом низковалентного технецияостаётся громоздкий координационный узел, также ухудшающий накоплениев миокарде. Таким образом, пока не удалось синтезировать жирную кислоту,42меченуюTc, которая отличалась бы высоким (сравнимым с таковым для99mиодсодержащих аналогов) накоплением в миокарде.
Для решения этойпроблемы мы постарались минимизировать размер координационного узладля уменьшения его возмущающего влияния на молекулу ЖК.В предыдущем исследованиипо подготовкепентакарбонильныхкомплексов технеция с фосфиновыми и изоцианидными лигандами.Мирославов и др. [42] показали, что пентакарбонильный фрагмент образуетпрочную связь с изоцианидами. Это навело нас на мысль использоватьпентакарбонильный фрагмент для введения технеция и рения в молекулу ЖКчерез весьма малую по размеру изоцианидную группу. Для этой целипредполагалось синтезировать ω-изоцианокарбоновую кислоту.
В даннойработе нами была изучена возможность образования комплексов ωизоцианоундекановой кислоты с пентакарбонилами технеция и рения.43Глава 2. Экспериментальные процедуры и оборудование1. ИК СпектроскопияИК спектры записывали на приборе Shimadzu FTIR-8700 в диапазоне от400 до 4000 см-1. Образцы готовили в виде растворов в воде, CH2Cl2,ацетонитриле, этиленгликоле. Для записи спектров использовали кюветы изKBr и CaF2. Перед использованием растворители очищали по стандартнымпроцедурам [43].Следует отметить, чтоИК-спектроскопияв областивалентныхколебаний изонитрильной и карбонильных групп (2200-1800 см-1) являласьосновным методом исследования при синтезе -изоцианокарбоновых кислот,их комплексов с технецием, а также при кинетических экспериментах.Поскольку для ИК-спектроскопии соблюдается закон Бугера-Ламберта-Бера,по интенсивности ИК-полос можно определить концнтрацию изучаемогокомплекса и изучить кинетику его химических превращений.2.
Элементный анализ2.1 Анализ CHNЭлементный анализ проводили на приборе PerkinElmer Series II CHNS/OAnalyzer 2400. Брались навески массой 3-4 г в оловянной фольге. В сериипроводилось по 2 параллельных эксперимента.2.2 Анализ ICPАнализ технеция и рения проводили на приборе Varian 725-ES ICPOptical Emission Spectrometer. Поскольку большинство карбонильныхкомплексов Тс и Re не растворяются в воде, их предварительно окислялиперекисью водорода с образованием пертехнетат- и перренат-ионов.Окисленные таким образом образцы растворяли в 1 М водном раствореазотной кислоты.
Концентрация металлов в растворах варьировалась от 0.244до 100 мг/л.3. ЯМР спектроскопияЯдро Тс-99 является весьма удобным для записи спектров ЯМР [44].Чувствительность резонанса по отношению к протонам составляет 0.275.Ядро 99Tc обладает заметным квадрупольным моментом Q = ‒0.19(5).10-28 m2,однако уширение линии ЯМРквадрупольногомомента99Tc в растворах, вызванное взаимодействиемядрасградиентомэлектрическогополя(квадрупольная релаксация), ослабляется за счет большой величины спина(механического момента) ядра I = 9/2. Высокая чувствительность и малаяширина линий ЯМР99Tc делают этот метод весьма перспективным дляисследования координационной химии технециевых комплексов в растворах,особенно комплексов низковалентного технеция.
Связано это с тем, что атомтехнеция в таких комплексах находится в октаэдрическом окружении, т.е.градиент электрического поля либо отсутствует (для идеального октаэдра),либо мал и, следовательно, уширение линии сигнала ЯМР99Tc невелико.Химические сдвиги растворённых технециевых комплексов определялиотносительно внешнего стандарта ― раствора KTcO4. ЯМР спектры напротонах и ядрах технеция-99 записывались на приборе Varian Gemini 2000 иBruker-AM 500 при комнатной температуре. Концентрация технеция висследуемых растворах обычно составляла от 1 до 5 ммоль/л (растворительдихлорметан).Также были сняты ЯМР-спектры на ядрах 1Н и13С.
Растворителем вовсех этих случаях служил CD3OD.Комплексы технеция анализировались на ЯМР-спектрометре высокогоразрешения Bruker CXP-300 (Germany). Рабочие частоты 300.13 МГц для 1Ни75.468для13С.Органическиевеществаикомплексыренияанализировались на приборе Bruker Avance III 400. Рабочие частоты 400.13МГц для 1H и 100.61 МГц для 13C.454. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)Комплексы горячего технеция анализировали с помощью ВЭЖХ нахроматографе Waters 1525. Разделение проводилось на колонке Atlantis dC185 μм (4.6x150 мм). В качестве стандартов использовали соответствующиекомплексы холодного технеция и рения. Элюирование проводилось вградиентной системе 0.1% водный раствор CF3COOH (A) – CH3CN (B):0-5 мин100% А6-9 мин0-34% В9-11.6 мин35-50% В11.7-15 мин51-70% В16-20 мин71-100% В20-25 мин100% В – 100% А26-30 мин100% АКомплексы горячего технеция определяли с помощью γ-детектораRaytest NaI, а комплексы холодного технеция — с помощью UV детектораWaters 2487.5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
