Диссертация (1150126), страница 25

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 25)

Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3),, м.д.: 29.2 (2С), 42.8, 48.3, 49.4, 52.7, 52.8, 68.1, 73.2, 97.6, 127.9, 128.0, 128.5,128.7, 129.4, 130.3, 131.77, 131.79, 164.6, 168.7, 172.4, 177.5. HRMS (ESI-TOF):вычислено для С26Н28N3O6+ [M+Н]+: 478.1973; найдено: 478.1969.Диметил-2,5-дифенил-4-(1H-имидазол-1-ил)-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2ен-1,4-дикарбоксилат (42h)Соединение 42h (68 мг, 81%) было получено из азадиена 4g (86 мг, 0.2 ммоль)и имидазола (41 мг, 0.6 ммоль) в виде неразделенной смеси диастереомеров(соотношение 7:1) по общей методике с использованием этилацетата в качествеэлюента для хроматографии.Соединение 42h.

Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл.152158 °С с разл. (CH2Cl2Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н(400 МГц, CDCl3), , м.д.: 3.53 с и 3.63 с (3Н, 2СH3), 3.83 с и3.89 с (3Н, СH3), 6.997.12 м (2Н, Наром), 7.227.72 м (9Н,Наром), 7.827.97 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), , м.д.: 53.1 (2С),53.7, 53.9, 70.0, 70.3, 74.2, 80.2, 89.7, 90.6, 117.2, 118.4, 127.1, 127.8, 127.9, 128.3,128.4, 128.5, 128.55, 128.59, 128.9, 129.0, 129.1, 129.5, 130.0, 130.3, 130.5, 130.8,133.0, 133.1, 135.1, 136.5, 163.2, 163.3, 165.55, 165.6, 175.8, 176.2.

HRMS (ESI-TOF):вычислено для С23Н20N3O5+ [M+H]+: 418.1397; найдено: 418.1391.(2RS,3SR,4SR)-Диметил-2-[бензил(метил)амино]-3-гидрокси-3,5-дифенил-4хлор-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2,4-дикарбоксилат (41i)Соединение 41i (90 мг, 89%) было получено из азадиена 4h (77 мг, 0.2 ммоль)и N-метил-1-фенилметанамина (24 мг, 0.2 ммоль) по общей методике сиспользованием смеси EtOAcгексан (1:3) в качестве элюента для хроматографии.161Соединение 41i. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл.118120 °С (CH2Cl2Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц,CDCl3), , м.д.: 2.54 уш. c (3Н, СH3), 3.72 с (3H, CH3), 3.793.91 м (4Н, СН3, CH), 3.984.95 уш. c (1Н, ОН), 6.67 уш. c (1Н, CH), 7.267.57 м(11Н, Наром), 7.627.72 м (2Н, Наром), 8.068.16 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР13С (100МГц, CDCl3), , м.д.: 37.1, 52.2, 52.8, 56.5, 77.7, 85.6, 99.0, 127.16, 127.2, 128.0,128.1, 128.3, 128.4, 128.7, 129.6, 131.2, 132.3, 136.4, 138.6, 166.4, 169.1, 170.0.

HRMS(ESI-TOF): вычислено для С28Н28ClN2O5+ [M+H]+: 507.1681; найдено: 507.1691.(1RS,4RS,5SR)-Диметил-4-[бензил(метил)амино]-2,5-дифенил-6-окса-3азабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-1,4-дикарбоксилат (42i)К раствору хлоргидрина 41i (51 мг, 0.1 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) приперемешивании добавили DBU (30 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь оставили наночь, после чего промыли водой (1 мл) и высушили над Na2SO4. Растворительиспарили в вакууме, а остаток очищали перекристаллизацией из смеси CH2Cl2Et2Oгексан. Получили соединение 47 мг 42i (99%).Соединение 42i. Бесцветное кристаллическое вещество, т.

пл.7678 °С (CH2Cl2Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц,CDCl3), , м.д.: 2.49 c (3Н, СH3), 3.63 с (3H, CH3), 3.72 c (3Н,СН3), 3.98 и 4.12 АВк (2Н, СН2, J 14 Гц), 7.227.62 м (13Н, Наром), 7.857.94 м (2Н,Наром). Спектр ЯМР13С (100 МГц, CDCl3), , м.д.: 37.4, 52.5, 52.8, 58.0, 68.6, 73.9,97.8, 126.7, 127.9, 128.0, 128.1, 128.4, 128.5, 128.7, 129.3, 130.7, 131.7, 131.9, 139.8,164.6, 169.1, 172.1. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С28Н27N2O5+ [M+H]+:471.1914; найдено: 471.1920.(1RS,4RS,5SR)-Диметил-4-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-2,5-дифенил-6окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-1,4-дикарбоксилат (42j)Cоединение 42j (80 мг, 83%) было получено по общей методике из азадиена4g (86 мг, 0.2 ммоль) и 2-(N,N-диметиламино)этантиола (80 мг, 0.6 ммоль).162Соединение 42j.

Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 7678 °С (CH2Cl2Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400МГц, CDCl3), , м.д.: 0.97 т (6Н, J 7.2 Гц, 2СН3), 2.422.56м (4Н, 2СН2), 2.642.83 м (3Н, СН2), 2.882.99 м (1Н, СН2), 3.60 с (3Н, СH3), 3.65 с(3Н, СH3), 7.357.59 м (8Н, Наром), 7.817.89 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР13С (100МГц, CDCl3), , м.д.: 11.8 (2С), 28.0, 46.8 (2С), 52.4 , 52.9, 53.2, 62.9, 79.0, 86.9,128.0, 128.3, 128.5, 128.7, 128.9, 129.8, 131.5, 132.0, 164.4, 166.8, 171.7. HRMS (ESITOF): вычислено для С26Н30N2O5SNa+ [M+Na]+: 505.1768 ; найдено: 505.1779.(E)-Метил-3-[бензоил(фенетиламино)(метоксикарбонил)метиламино]-2-бром3-фенилакрилат (43k)Cоединение 43k (98 мг, 89%) было получено из азадиена 4g (86 мг, 0.2 ммоль)и фенэтиламина (30 мг, 0.25 ммоль) по общей методике, с той разницей, что времяреакции сократили до 30 мин.

В качестве элюента для хроматографиииспользовали смесь этилацетатгексан (1:5).Соединение 43k. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл.8889 °С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, C6D6), , м.д.:2.482.67 м (2H, CH2), 2.802.99 м (2H, CH2), 3.01 с (3H, CH3),3.63 с (3Н, СH3), 6.606.62 м (1Н, Наром), 6.896.92 м (1Н, NH),7.027.22 м (12Н, Наром), 8.338.36 м (2Н, Наром), 11.68c (1H, NH). ЯМР 13С (75 МГц,C6D6), , м.д.: 36.5, 43.2, 52.1, 52.7, 80.5, 85.0, 126.6, 128.6, 128.7, 128.9, 129.2, 129.5,129.9, 130.2, 133.4, 134.1, 135.9, 139.9, 160.6, 167.8, 169.4, 189.3. HRMS (ESI-TOF):вычислено для С28Н28BrN2O5+ [M+Н]+: 551.1176; найдено: 551.1171.Диметил-2,5-дифенил-4-(фенэтиламино)-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ен1,4-дикарбоксилат (42k)К раствору азадиена 4g (86 мг, 0.2 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) приперемешивании добавили раствор фенэтиламина (30 мг, 0.25 ммоль) в безводномCH2Cl2 (1 мл).

Реакционную смесь оставили на 30 мин, после чего растворительиспарили в вакууме. Остаток растворили в безводном ацетонитриле (3 мл),163добавили прокаленный порошкообразный K2CO3 (200 мг), и смесь кипятили втечение 1 ч. Растворитель испарили в вакууме, а остаток очищали колоночнойхроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетатгексан (от 1:10до 1:4) в качестве элюента. В результате получили соединение 42k (59 мг, 63%) ввиде неразделенной смеси диастереомеров в соотношении 5:1.Соединение 42k.

Бесцветное маслообразное вещество. СпектрЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), , м.д.: 2.18 уш. с и 2.52 уш. с (1Н,NH), 2.702.96 м (2H, CH2), 3.063.35 м (2H, CH2), 3.57 с и3.67 с (3H, 2CH3), 3.69 с и 3.80 с (3Н, 2СH3), 7.117.62 м (13Н,Наром), 7.777.86 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), , м.д.: 36.8, 37.3,45.2, 45.7, 52.7, 52.8, 52.9, 53.0, 67.9, 69.9, 75.3, 78.9, 91.5, 93.0, 126.1, 126.3, 128.0,128.15, 128.2, 128.3, 128.35, 128.4, 128.6, 128.8, 128.82, 128.9, 129.0, 129.4, 129.5,129.6, 131.7, 131.9, 131.92, 139.3, 139.9 (3 сигнала13Саром.

перекрываются), 164.4,165.1, 168.2, 169.8, 172.4, 172,5. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С28Н27N2O5+[M+Н]+: 471.1914; найдено: 471.1905.(E)-Диметил-2-(2-бром-3-метокси-3-оксо-1-фенилпроп-1-ениламино)-2(фенетиламино)малонат (43l)Соединение 43l (83 мг, 82%) было получено из азадиена 4k (77 мг, 0.2 ммоль)и фенэтиламина (30 мг, 0.25 ммоль) по общей методике, с той разницей, что времяреакции сократили до 30 мин. В качестве элюента для хроматографиииспользовали смесь этилацетатгексан (1:5).Соединение 43l. Бесцветное маслообразное вещество. ЯМР 1Н(300 МГц, CDCl3), , м.д.: 2.80 с (4H, 2CH2), 3.64 с (6Н, 2СH3),3.88 с (3Н, СН3), 6.856.88 м (2Н, Наром), 7.217.38 м (8Н, Наром),10.58 c (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3), , м.д.: 35.9,43.1, 52.4, 53.3 (2С), 77.2, 84.4, 126.4, 127.5, 128.5, 128.7, 128.9, 129.2, 134.6, 139.3,160.0, 167.2, 167.6 (1 сигнал 13С перекрывается).

HRMS (ESI-TOF): вычислено дляС23Н26BrN2O6+ [M+Н]+: 505.0969; найдено: 505.0972.164(E)-Диметил-2-(2-бром-3-метокси-3-оксо-1-фенилпроп-1-ениламино)-2(пиперидин-1-ил)малонат (43m)Соединение 43m (83 мг, 88%) было получено из азадиена 4k (77 мг, 0.2ммоль) и пиперидина (26 мг, 0.31 ммоль) по общей методике, с той разницей, чтовремя реакции сократили до 30 мин. В качестве элюента для хроматографиииспользовали смесь этилацетатгексан (1:5).Соединение 43m. Бесцветное кристаллическое вещество, т.

пл.121123°С (Et2Oгексан). ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3), , м.д.:1.451.51 м (2H, CH2), 1.561.64 м (4Н, 2СH2), 2.562.62 м (4Н,2СН2), 3.63 с (6Н, 2СН3), 3.87 с (3Н, СН3), 7.217.24 м (2Н,Наром), 7.337.46 м (3Н, Наром), 10.52c (1H, NH). Спектр ЯМР 13С(75 МГц, CDCl3), , м.д.: 24.9, 26.4 (2С), 48.8 (2С), 52.35, 52.38, 52.5, 80.4, 84.2,127.1, 129.4, 129.7, 134.3, 160.0, 165.7, 167.4 (1 сигнал13С перекрывается). HRMS(ESI-TOF): вычислено для С20Н26BrN2O6+ [M+Н]+: 469.0969; найдено: 469.0974.Диметил-3-оксо-2-(пиперидин-1-ил)-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2,4-дикарбоксилат (44)Соединение 38 (47 мг, 65%) было получено из азадиена 4k (77 мг, 0.2 ммоль)и пиперидина (26 мг, 0.31 ммоль) по общей методике, с той разницей, чтореакционная смесь выдерживалась при комнатной температуре в течение двухнедель.

В качестве элюента для хроматографии использовали этилацетат.Соединение 44. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл.173175°С с разл. (CHCl3гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц,CDСl3), , м.д.: 1.361.55 м (2H, CH2), 1.581.79 уш. с (4Н,2СH2), 2.392.75 м (4Н, 2СН2), 3.69 с (3Н, СН3), 3.84 с (3Н,СН3), 6.336.62 уш. с (1Н, NН), 7.397.76 м (5Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц,CDCl3), , м.д.: 23.8, 25.3 (2С), 48.1 (2С), 51.2, 54.0, 88.5, 102.1, 128.2, 128.4, 130.7,132.3, 163.2, 166.4, 181.9, 188.3. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С19Н23N2O5+[M+Н]+: 359.1601; найдено: 359.1604.1655.

ВЫВОДЫ1. Rh(II)-Катализируемая реакция α-диазокарбонильных соединений с алкил-2бром/2-хлор-2Н-азирин-2-карбоксилатамиилис4-бром-/4-хлор-/4-иод-5-алкоксиизоксазолами является удобным методом синтеза электронодефицитных4-бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов.2.

Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены способны претерпеватьтермическую обратимую 1,4-электроциклизацию в 3-галоген-2,3-дигидроазеты,которая может служить методом синтеза функционально замещенных 3-галоген2,3-дигидроазетов. Для ее реализации необходимо наличие двух сильныхэлектроноакцепторных заместителей при атоме С1 и ароматического илигетероароматического заместителя при атоме С3. Доля дигидроазетовой формырастет в ряду Cl < Br < I, а также с увеличением электронодонорной способностизаместителя при атоме C3.3.

Азадиен-дигидроазетовая изомеризация легла в основу двухстадийной методикисинтеза термически и гидролитически устойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3трикарбоксилатовиз2-бромазириновили4-бромизоксазоловпосхеме«образование 4-бром-2-азадиена/1,4-циклизация/гидродебромирование в системеBu3SnH/AIBN». Положительные результаты биоиспытаний на клетках линииTHP-1 синтезированных этим методом триметил-4-арил-2,3-дигидроазет-2,2,3трикарбоксилатовделаетихперспективнымиструктурамидляпоискаэффективных противоопухолевых препаратов.4.

Характеристики

Список файлов диссертации