Диссертация (1145717), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Были детально изучены изменения, происходящие при стрессе внервной, эндокринной и иммунной системах, а также - молекулярные и генетическиепроцессы на уровне отдельных клеток.1.1.2. Активация автономной нервной системыНа физиологическом уровне автономная нервная система является центральнойсистемой, отвечающей за быстрый стресс-ответ. Она запускает реакцию «бей - беги» засчет снижения активности парасимпатической нервной системы и одновременнойактивации симпатической нервной системы.
Стресс-ответ симпатической нервнойсистемы происходит в течение миллисекунд после появления стрессора и затрагиваеттакие структуры мозга, как голубое пятно, вентролатеральный продолговатый мозг,голубое пятно и паравентрикулярное ядро гипоталамуса (Iversen et al., 2000). Активациясимпатической нервной системы приводит к выбросу адреналина (преимущественномозговым веществом надпочечников) и норадреналина (симпатическими нервнымиокончаниями). Это приводит к усилению сердцебиения, вазоконстрикции и снабжениюорганизма дополнительной энергией, что должно приводить к быстрой адаптации (UlrichLai, Herman, 2009). Ответ симпатической нервной системы способен к быстромуугасанию, что может быть проиллюстрировано периодом полураспада адреналина вкрови, который составляет 2 минуты (Pruessner, Ali, 2015).В случае парасимпатической нервной системы при запуске стресс-реакциипроисходитподавлениеактивностидвоякогоядра,атакжедорсальногоядраблуждающего нерва.
Это приводит к изменению «вагусного тона» блуждающего нерва иускорению дыхательного и сердечного ритмов. В целом, эффекты парасимпатическойсистемы противоположны эффектам симпатической, и снижение парасимпатическойактивности способствует развитию быстрого ответа на стрессор (Iversen et al., 2000;Ulrich-Lai, Herman, 2009).1.1.3. Активация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечникиВажнейшим нейроэндокринным путем развития стресс-реакции является активацияоси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН). Данная ось может запускаться как в ответна внешнее повреждающее организм воздействие, так и при действии негативногопсихического состояния (например, ожидание угрозы).
При активации оси ГГН14происходит каскадное выделение гормонов: гипоталамус выделяет кортикотропинрилизинг фактор, который стимулирует секрецию в кровь адренокортикотропногогормона (АКТГ) передней долей гипофиза. АКТГ, в свою очередь, приводит к секрецииглюкокортикоидов (кортизола у человека, кортикостерона у мышей и крыс) корковымвеществом надпочечников. А глюкокортикоиды препятствуют дальнейшему синтезукортикотропин-рилизинг фактора по принципу отрицательной обратной связи (Griffin,Ojeda, 2004).Важно отметить, что активация оси ГГН происходит значительно медленнее, чемсимпатический стресс-ответ. При воздействии стрессора повышение концентрациикортикостерона в плазме крови происходит не раньше чем через 2 минуты после началавоздействия, а пик секреции кортикостерона происходит через 20-30 минут (Siegel et al.,1980). Кроме того, ось ГГН может быть активна в течение гораздо более длительногопромежутка времени.
В пользу этого свидетельствует период полураспада кортикостеронав крови у мышей, который составляет 30-45 минут (Herrmann et al., 2009).Ключевыми структурами мозга, регулирующими запуск оси ГГН, являютсяпрефронтальная кора, гиппокамп и амигдала. Показано, что в своем активном состояниигиппокамп подавляет запуск оси ГГН (Jacobson, Sapolsky, 1991). В первую очередь этосвязанно с тем, что гиппокамп ингибирует активность нейронов паравентрикулярногоядра (ПВЯ) гипоталамуса, которые напрямую связаны с нейронами, секретирующимикортикотропин-рилизинг фактор (Dunn, Orr, 1984). Стимуляция гиппокампа приводит кснижению концентрации глюкокортикоидов в крови, в то время как хирургическоеповреждениегиппокампа,напротив,способствуетувеличениюсекрецииглюкокортикоидов при стрессе (Herman et al., 2003).
При этом показано, что гиппокамп впервую очередь принимает участие в запуске стресса при действии психических, а нефизических факторов (Herman, Mueller, 2006). В ответ на психогенные стрессорыактивность гиппокампа подавляется, что приводит к запуску оси ГГН и развитию стрессреакции (Pruessner, Ali, 2015).Роль префронтальной коры в запуске оси ГГН аналогична роли гиппокампа: вактивном состоянии её прелимбические отделы ингибируют запуск стресс-реакции, и ихинактивация происходит в ответ в основном на «эмоциональные» стрессоры (Radley et al.,2006).
Кроме того, гиппокамп совместно с префронтальной корой оказывает воздействиена работу автономной нервной системы. Так, стимуляция данных структур мозга снижалауровень кровяного давления, частоту дыхания и сердцебиения (Ruit, Neafsey, 1988).Другой структурой мозга, способной запускать ось ГГН, является амигдала. Этототдел лимбической системы детально изучается учеными, как ключевой интегративный15узел развития стресса, связывающий нейрогуморальный ответ с поведенческимиреакциями, в особенности – со страхом и тревожностью (Marcinkiewcz et al., 2016).Центральное ядро амигдалы активируется преимущественно при появлении физическихстрессоров (Xu et al., 1999) и нарушениях гомеостаза (Sawchenko et al., 1996, 2000;Thrivikraman et al., 1997) и приводит к запуску оси ГГН (Figueiredo et al., 2003). Однакоотдельные исследования демонстрируют, что центральное ядро амигдалы вовлечено вактивацию симпатической нервной системы и при психологических стрессах (Roozendaalet al., 1991).По некоторым данным, стресс-реакция, запущенная через активацию амигдалы (вответ на физические стрессоры), приводит к меньшему выбросу глюкокортикоидныхгормонов, чем в случае инактивации гиппокампа при действии психических стрессоров(Pruessner, Ali, 2015).1.1.4.
Эффекты стресс-гормоновКлючевыми гормонами, выделяемыми при стрессе, являются глюкокортикоиды(кортикостерон у мыши и кортизол у человека) и катехоламины (адреналин инорадреналин).Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами коры надпочечников; ихсекреция регулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Все организменныеэффекты глюкокортикоидных гормонов опосредованы двумя типами рецепторов:глюкокортикоидными рецепторами (ГР) и меланокортикоидными рецепторами (МР) (deKloet et al., 2005). Оба класса рецепторов расположены в клетках как головного мозга, таки различных периферийных органов. При этом в головном мозге ГР присутствуют нанейронах практически всех областей мозга, в то время как МР представлены наограниченном количестве структур, в число которых входит гиппокамп и амигдала (deKloetetal.,2005).МРимеютзначительноболеевысокуюаффинностькглюкокортикоидам и активируются при значительно более низких концентрациях гормонав крови, по сравнению с ГР.
Способность МР реагировать на базальные концентрацииглюкокортикоидов, не связанных со стресс-активацией оси ГГН, важна для прохожденияциркадных и ультрадианных ритмов (Lightman et al., 2008). ГР активируются в ответтолько на высокие концентрации глюкокортикоидов, выбрасываемых в кровь приактивации оси ГГН. Активированные ГР являются транскрипционными факторами, чтоопосредует медленные эффекты стресса.
С другой стороны, активированные ГР могутвступатьвбелок-белковыевзаимодействияиингибироватьактивностьдругих16транскрипционных факторов (Revollo, Cidlowski, 2009). Кроме того, часть эффектовглюкокортикоидов опосредована быстрыми негенетическими механизмами, связанными свзаимодействием активированных ГР с другими мембранными и цитоплазматическимиэлементами (Ayrout et al., 2017).Основным эффектом глюкокортикоидных гормонов является увеличение количествадоступной энергии. Это происходит за счет повышения уровня глюкозы в крови, усилениякатаболизма белков, угнетения гликолиза и усиления синтеза глюкогена в печени (Zhenget al., 2009). Глюкокортикоиды повышают чувствительность миокарда и стенок сосудов ккатехоламинам, а также предотвращают десенситизацию рецепторов к катехоламинам приих высоком уровне (Adameova et al., 2009).
Кроме того, глюкокортикоиды оказываютмощное противошоковое и антитоксическое воздействие (Webster, Sternberg, 2004). Прихирургической инактивации оси ГГН (за счет адреналэктомии или гипофизэктомии)происходит сильное снижение резистентности организма к токсическим воздействиям(Silverstein et al., 1993). Таким образом, глюкокортикоидные гормоны выполняют рядзащитных функций, однако в случае слишком сильного повышения их концентрации приостром стрессе или в результате слишком длительного времени воздействия прихроническом стрессе глюкокортикоидные гормоны начинают вызывать повреждения иприводить к дезадаптации организма (de Kloet et al., 2005; Филаретова, 2014).Свойственный для глюкокортикоидов переход от защитных эффектов к индукцииповреждений может быть рассмотрен на классической модели возникновения язв желудкапри остром стрессе.
При иммобилизации крыс в условиях пониженной температурыпроисходит появление эрозий в желудке уже после трех часов воздействия (Glavin et al.,1991). Были исследованы различные способы инактивации оси ГГН: адренал- игипофизэктомия, фармакологический блок синтеза глюкокортикоидов метирапоном,иммунонейтрализация АКТГ или фармакологическая блокада рецепторов оси ГГН накаждом из звеньев стресс-реакции (Филаретова, 2014). Во всех случаях, независимо оттого, каким способом создавался дефицит продукции глюкокортикоидов, он приводил кусугублениюстрессорногоязвообразованиявжелудке.Заместительнаятерапиякортикостероном предотвращала или уменьшала усугубление язвообразования пристрессе у крыс с недостаточной продукцией глюкокортикоидов.