Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1145717), страница 6

Файл №1145717 Диссертация (Пути стабилизации и дестабилизации генома клеток костного мозга мыши при действии ольфакторных хемосигналов) 6 страницаДиссертация (1145717) страница 62019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 6)

Интересно, что провоспалительные21цитокины усиливают стресс-ответ, стимулируя секрецию глюкокортикоидов, что, в своюочередь, подавляет иммунный ответ и, таким образом, они регулируют протеканиевоспаления по принципу отрицательной обратной связи (Chrousos, 2009). При этомхронический стресс способен, наоборот, стимулировать воспалительные процессы.

Так,происходит активация провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB, которыйрегулирует экспрессию более чем 400 генов, в том числе синтез провоспалительныхэнзимов:COX-2 и iNOS; провоспалительных цитокинов, таких как факторы некрозаопухолей (TNF) и интерлейкины IL-1, IL-6, IL-8; а также – хемокинов, адгезивныхмолекул и ангиогенных факторов (Ahn, Aggarwal, 2005). В мононуклеарных лимфоцитахзапуск NF-κB происходит при действии норадреналина (Bierhaus et al., 2003).При стрессе происходит перераспределение иммунных клеток в различных органах.В течение нескольких минут после начала стресса происходит выход лейкоцитов (восновном натуральных киллеров и гранулоцитов) из селезенки, легких и других органов вкровь и лимфатические сосуды.

При дальнейшем развитии стресс-реакции лейкоцитыуходят из крови и скапливаются в барьерных органах (в коже, слизистой оболочкежелудка и кишечника, легких) (Padro, Sanders, 2014). При этом количество эозинофилов вкрови при стрессе снижается особенно сильно, вплоть до полной эозинопении (Kaye et al.,2004).Стресс оказывает мощное влияние на центральные органы иммунной системы.Наиболее известным эффектом является инволюция тимуса при стрессе, которую описалещё Ганс Селье (Selye, 1950).

Существенную роль в данном процессе играютглюкокортикоиды.Онивызываютапоптозвтимоцитахчерезактивациюпроапоптотических белков Apaf-1 и каспазы-9, и приводят к снижению уровняантиапоптотического белка Bcl-2 (Dooley, Liston, 2012). Адреналэктомия, напротив,блокирует индуцированную стрессом инволюцию тимуса (Ashwell et al., 2000). Ещё одинпуть, который может усугублять инволюцию тимуса при стрессе, связан с повышениемпродукции интерлейкинов IL-6 и IL-10, а также – снижением секреции гормона роста идегидроэпиандростерона (Hadjiconstantinou et al., 2001).Другим центральным органом иммунной системы, на который стресс оказываетсущественноевоздействие,являетсякостныймозг(КМ).Икатехоламины,икортикостерон вызывают мобилизацию гематопоэтических стволовых клеток (ГСК) КМ(Cosentino et al., 2015; Pierce et al., 2017). При мобилизации ГСК выходят из КМ вкровеносное русло и могут попадать в раны и заживлять их, а также – могут попадать впечень и селезенку (Wilson, Trumpp, 2006).

Интересно, что в селезенке ГСК могутобразовывать локальные ниши и осуществлять в них экстрамедулярный гематопоэз (Kiel22et al., 2005). При этом после завершения стресса ГСК могут возвращаться в КМ, не теряяплюрипотентности (Venezia et al., 2004).Высокие концентрации глюкокортикоидов или их хроническое воздействиеприводит к тому, что в ГСК усиливается апоптоз и снижается мобилизация. При этомвоздействие блокатором синтеза глюкокортикоидов – метирапоном – предотвращает этиэффекты (Kollet et al., 2013).Также под контролем стресс-гормонов находится миелопоэз – процесс образованиягранулоцитов и моноцитов.

Катехоламины подавляют миелопоэз, причем этот эффектопосредован активацией α1-адренорецепторов на B-лимфоцитах посредством увеличенияпродукции TGF-β (Cosentino et al., 2015). Химическая симпатэктомия или действиеантагонистомα1-адренорецепторов,напротив,значительноувеличиваетчислопериферических лейкоцитов крови (Maestroni et al., 1992; Maestroni, Conti, 1994).Кроме того, при стрессе в КМ наблюдется снижение числа В- и Т-лимфоцитов, атакже – уменьшается количество натуральных киллеров (Engler et al., 2004).Однако, несмотря на ряд исследований, показывающих, что физиологический стрессоказывает влияние на многие процессы, происходящие в костном мозге, детальныемеханизмы данных эффектов (в особенности на молекулярном уровне) остаютсяневыясненными.1.2.

Влияние стресса на стабильность геномаСтресс является комплексной реакцией организма, включающей активациюцентральной нервной системы, гуморальный и иммунный ответы, а также – рядспециализированных эффектов в периферийных тканях и органах, обусловленныхзапуском многочисленных внутриклеточных механизмов. Многие эффекты стресса наклетки различных тканей опосредованы активацией генетических процессов, таких какизменение профиля экспрессии генов и эпигенетические модификации (de Kloet et al.,2005; Denhardt, 2017). При этом в последние годы появляется все больше данных, чтофизиологический стресс может оказывать влияние и на стабильность генома клеток,например, вызывать двунитевые разрывы ДНК и хромосомные перестройки (Gidron et al.,2006; Hara et al., 2011).

Это особенно актуально в свете взаимосвязи стресса с рядомзаболеваний (Chrousos, 2009; Cole, Sood, 2012; Hassan et al., 2013), наступление которыхассоциировано с дестабилизацией генома. Это в том числе, некоторые формы рака (Cha,Yim, 2013), атеросклероз (Gray et al., 2015), нейродегенеративные заболевания(Madabhushi et al., 2014). Кроме того, индуцируемые при стрессе геномные повреждения23представляют интерес в свете взаимосвязи стресса и старения (стресс – являетсяфактором, ускоряющим старение).

А дестабилизация генома, в свою очередь, являетсяодним из важнейших молекулярных путей старения (Lopez-Otin et al., 2013; Moskalev etal., 2013).В данном разделе будут детально рассмотрены молекулярные механизмыдестабилизации генома и роль стресса в данном процессе.1.2.1 Механизмы поддержания стабильности и дестабилизации геномаСтабильность генома является одной из обязательных составляющих клеточногогомеостаза, а также – гомеостаза всего организма. В связи с этим у клеток существуетцелыйнаборэволюционновыработанныхмеханизмов,защищающихгеномиобеспечивающих надежность репликации хромосом и передачи их клеткам-потомкам приделении.Тем не менее, существует достаточно много независимых друг от друга факторов,способствующих повреждению структуры ДНК и дестабилизации генома.

К ним можноотнести ошибки в репликации, транскрипции и репарации ДНК, окисление ДНКсвободными радикалами, а также – стохастично возникающие повреждения впоследовательности ДНК, вызванные её химической структурой (Aguilera, Garcia-Muse,2013).Возможные причины дестабилизации генома при репликации ДНК.На различных этапах репликации ДНК может происходить целый ряд процессов,приводящих к геномной нестабильности: это низкая эффективность инициации(сниженноеколичествоактивныхточекначала(ориджинов)репликации);несвоевременное начало репликации; замедление или остановка вилки репликации. Крометого, мутации в генах практически любых факторов инициации, элонгации и терминациирепликации приводят либо к серьезной дестабилизации генома, либо к летальности(Aguilera, Garcia-Muse, 2013).Сниженное количество сайтов начала репликации может возникать вследствиенизкой эффективности «лицензирования» ориджинов.

Этот процесс заключается в том,что на ориджин репликации садится комплекс распознавания ориджинов и комплексMCM2-7 (каталитические субъединицы фермента геликазы), после чего ориджинстановится готов к формированию вилки репликации (Lengronne et al., 2002). Снижениеэффективности «лицензирования» приводит к тому, что репликация начинается сменьшего количества ориджинов, в результате чего – возрастает расстояние между24вилкамирепликации,увеличиваетсяпродолжительностьS-фазы,накапливаетсяодноцепочечная ДНК и происходит значительное увеличение количества потерьхромосом и их перестроек (Lengronne et al., 2002). Другими геномными нарушениями,возникающимивследствиенарушенияпроцессалицензирования,являются:формирование микроядер, фрагментация хромосом (Ibarra et al., 2008) и увеличение числанедореплицированных фрагментов (Kawabata et al., 2011).

Разрывы ДНК, по-видимому,возникают в фазе G2/M вследствие того, что часть ДНК в S-фазе остаетсянедореплицированной (Aguilera, Garcia-Muse, 2013).Другой причиной геномной нестабильности является несвоевременная репликация,приводящая к ре-репликации (репликации уже реплицированных фрагментов ДНК).Причиной несвоевременной репликации являются, как правило, нарушения в работебелков инициации репликации (например, Cdt1, Cdc6) и комплекса MCM2-7 (Davidson etal., 2006; Green et al., 2010; Tanaka et al., 2011). Несвоевременная репликация можетприводить к формированиюнеправильных структур, состоящих из несколькихрепликационных вилок, и столкновениям вилок репликации «голова к хвосту» (Davidsonet al., 2006).

Характеристики

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6392
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее