Автореферат (1145715)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

На правах рукописиГлинин Тимофей СергеевичПути стабилизации и дестабилизации генома клеток костного мозга мыши придействии ольфакторных хемосигналовСпециальность: 03.02.07 ГенетикаАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание учёной степеникандидата биологических наукСанкт-Петербург2018Работа выполнена на кафедре генетики и биотехнологии биологического факультетаФедерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшегообразования «Санкт-Петербургский государственный университет».Научный руководитель:Даев Евгений Владиславович, доктор биологических наук,профессор кафедры генетики и биотехнологии ФГБОУ ВОСанкт-Петербургский государственный университетОфициальные оппоненты:Никитина Екатерина Александровна, доктор биологическихнаук, заведующий кафедрой анатомии и физиологии человека иживотных ФГБОУ ВО Российский государственный педагогическийуниверситет им.

А.И. Герцена, г. Санкт-ПетербургЗайнуллин Владимир Габдуллович, доктор биологических наук,заведующий отделом радиоэкологии ФГБУН Институт биологииКоми научного центра Уральского отделения Российской академиинаук, г. СыктывкарВедущая организация:Федеральное государственное автономное образовательноеучреждение высшего профессионального образования«Московский физико-технический институт (государственныйуниверситет)», г. ДолгопрудныйЗащита диссертации состоится2018 г. вчасов на заседании советаД.212.232.12. по защите докторских и кандидатских диссертаций приСанкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199034 Санкт-Петербург,Университетская наб., д.

7/9, СПбГУ, биологический факультет, ______________________.С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. М. ГорькогоСанкт-Петербургского государственного университета и на сайте Санкт-Петербургскогогосударственного университета (https://disser.spbu.ru/files/disser2/disser/qrvdrXL2qj.pdf)Автореферат разослан ___________________ 2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д.212.232.12,кандидат биологических наукГалкина Светлана Анатольевна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность и степень разработанности темы исследования.

Стабильность геномасоматических клеток является необходимым фактором для поддержания гомеостазамногоклеточных организмов. Дестабилизация генома соматических клеток у высшихживотных приводит к значительному числу патологий, в число которых входят многиеформы рака (Jaiswal et al., 2014), атеросклероз (Gray et al., 2015), нейродегенеративныезаболевания (Madabhushi et al., 2014), являющихся главными причинами смертностичеловека (Kirkwood, 1996).

Кроме того, дестабилизация генома является одним изважнейших молекулярных механизмов старения (Moskalev et al., 2013). Особеннокритическую роль дестабилизация генома играет в тканях, клетки которых постоянноделятся. К таким тканям относится, в том числе и костный мозг, клетки которого даютначало целому ряду обновляющихся клеток иммунной и кроветворной систем.Существует ряд данных, показывающих, что сам организм может регулироватьстабильность генома клеток, например, индуцируя повреждения ДНК в случае развитиястресс-реакции (Gidron et al., 2006). Это важно в свете того, что организмы в течение жизничасто подвергаются стрессирующим воздействиям, которые могут быть как физической,так и психо-социальной природы (Ulrich-Lai, Herman, 2009).

Удобной моделью дляизучения психо-социальных стрессоров у грызунов является использованиесоциально-значимых хемосигналов. Хемосигналы могут индуцировать у мышей различныеповеденческие и физиологические реакции, в том числе и реакцию стресса (Kavaliers et al.,2001). При этом хемосигналы остаются полностью неинвазивным воздействием, чтоприближает их к ситуации человека, где большая часть стрессоров является неинвазивнымипсихо-социальными факторами (Cohen, 1980).Одним из самых изученных хемосигналов мышей является 2,5-диметилпиразин(2,5-ДМП), который выделяется самками мышей в стрессорных условияхпереуплотненного содержания (Novotny et al., 1986) и вызывает ряд физиологическихэффектов, угнетающих репродуктивную функцию и изменяющих многие показателииммунной системы у мышей-реципиентов (Jemiolo, Novotny, 1993, 1994; Даев, 2007). Ранееполученные данные говорят о том, что 2,5-ДМП может дестабилизировать геномсоматических и половых клеток мышей (Даев и др., 2008).

При этом конкретные механизмыгенотоксического действия 2,5-ДМП остаются неясными, и кроме того, неизвестно,опосредованы ли эффекты 2,5-ДМП развитием стресс-реакции. Также не изучено, какгенотоксические эффекты 2,5-ДМП соотносятся с эффектами других классическихстрессоров.Известно, что физиологическое влияние хемосигналов может быть заблокированопредоставлением других хемосигналов (Drickamer, 1982, 1988: Jemiolo et al., 1989). Приэтом остается неясным, могут ли генотоксические (мутагенные) эффекты, вызванныепредоставлением запахов (2,5-ДМП), так же быть нейтрализованы воздействием другиххемосигналов.

Это особенно интересно в свете изученности большого количествафармакологических антимутагенов (Maisin et al., 1977) и одновременного отсутствия какойбы то ни было научной информации об антимутагенной роли психо-социальныхвоздействий.Важно учитывать, что любой организменный ответ на психо-социальный факторобусловлен специфической активацией нервной системы, которая, например, можетактивировать развитие стресс-реакции в ответ на одни воздействия и блокировать стресс вслучае других воздействий.Таким образом, целью данной работы было изучение роли ольфакторныхпсихо-социальных факторов в индукции различных состояний нервной системы,3приводящих к изменению стабильности генома клеток костного мозга мышей.Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:1) Изучить стабильность генома в клетках костного мозга самцов мышей разных линий(СВА, С3Н, BALB/c) при однократных воздействиях 2,5-диметилпиразина (2,5-ДМП) иклассических стрессоров (хемосигналов мочи хищника, иммобилизации).2) Выявить нейрональный и эндокринный ответы на предоставление хемосигналастрессированных самок – 2,5-ДМП и хемосигналов самок-одиночек (ХСО), не содержащих2,5-ДМП, у самцов линий СВА и BALB/c.3) Изучить роль глюкокортикоидов и катехоламинов в индукции нарушений митоза вклетках костного мозга самцов линии СВА при воздействии 2,5-ДМП и иммобилизации,посредством воздействия фармакологическими блокаторами стресс-гормонов.4) Исследовать возможность предотвращения генотоксического эффекта 2,5-ДМП наклетки костного мозга самцов линии СВА при предоставлении другого ольфакторногостимула – ХСО.5) Оценить роль обонятельного эпителия носовой полости в модуляции стабильностигенома клеток костного мозга самцов линии СВА при действии 2,5-ДМП и ХСО.6) Изучить влияние ХСО на частоту спонтанных и радиоиндуцированных нарушениймитоза в клетках костного мозга самцов линии СВА.Научная новизна.

В данной работе было впервые показано, что предоставление2,5-ДМП активирует гормональную ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники и тем самыминдуцирует стресс-реакцию у самцов мышей. Кроме того, мы впервыепродемонстрировали, что именно стресс-реакция, вызванная данным хемосигналом,приводит к дестабилизации генома клеток костного мозга, проявляющейся в индукциимикроповреждений ДНК (выявляемых методом кометного электрофореза), а также – вхромосомных перестройках, выявляемых при клеточных делениях.

То, что однократноевоздействие различными стрессорами приводит к дестабилизации генома клеток костногомозга самцов мышей, было подтверждено в экспериментах по предоставлениюхемосигналов хищника (кошки) и иммобилизации животных.Впервые были изучены нейроэндокринные пути действия 2,5-ДМП, и было показано, чтопредоставление данного хемосигнала приводит к инактивации главных обонятельныхлуковиц (чего не происходит при действии других хемосигналов самок), повышениюконцентрации кортикостерона, снижению концентрации окситоцина. Генотоксическийэффект 2,5-ДМП полностью пропадает при предварительной инактивации обонятельногоэпителия носовой полости солями цинка, а также при предварительном действии блокаторасинтеза глюкокортикоидов – метирапона.Кроме того, впервые было показано, что как гормональные, так и генотоксическиеэффекты 2,5-ДМП могут быть нейтрализованы предоставлением самцам мышейхемосигналов самок-одиночек (ХСО).

Более того, впервые было продемонстрировано, чтопредоставление ХСО может снижать частоту как спонтанных, так и радиоиндуцированныхнарушений митозов в клетках костного мозга самцов мышей.Теоретическая и практическая значимость исследования. Выявленная в даннойработе способность острого стресса дестабилизировать геном клеток имеет кактеоретическую, так и практическую значимость, поскольку повреждения генома клетокассоциированы с патогенезом ряда заболеваний человека, таких как многие виды рака,нейродегенеративные заболевания, атеросклероз, заболевания кровеносной и иммуннойсистемы.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации