Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1145717), страница 9

Файл №1145717 Диссертация (Пути стабилизации и дестабилизации генома клеток костного мозга мыши при действии ольфакторных хемосигналов) 9 страницаДиссертация (1145717) страница 92019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 9)

Интересно, что в данной работе было обнаружено, чтоактивация MDM2 происходит не за счет катехоламинов, а через индуцированнуюглюкокортикоидами активацию киназы SGK1. Результатом удаления p53 из ядра служилоусиление опухолеобразования при последующем облучении мышей в дозе 4 Гр (Feng etal., 2012). В другом исследовании инъекции глюкокортикоида – гидрокортизона – привелик увеличению частоты хромосомных аберраций в клетках роговицы глаза крысы (Kerkis,1975).Ещё один путь индукции повреждений ДНК при физиологических воздействияхпродемонстрирован для ГСК (рис.3, «Б»).

Было показано, что иммунологическиевоздействия, выводящие ГСК из состояния покоя и запускающие клеточный цикл, такжеиндуцируют в них повреждения ДНК (Walter et al., 2015). При этом активировать входГСК в клеточный цикл, и, соответственно, индуцировать повреждения ДНК, могут самыеразные воздействия: например, полиинозиновая-полицитидиловая (Пл-Пц) кислота,мимикрирующаявируснуюинфекцию,интерферон-α,гранулоцит-колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), и даже обычная кровопотеря. Каждый из этихфакторов приводил к увеличению количества клеток, содержащих фосфорилированныйгистон γ-H2AX, через 24, 48 и 72 часа после инъекции.

Более детальное исследованиепоказало, что инъекция Пл-Пц приводила к появлению других маркеров двунитевыхразрывов (активированные белки 53BP1 и RAD51), усилению поврежденности ДНК,выявляемому методом щелочного кометного электрофореза, увеличению продукции34свободных радикалов и повышению уровня 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (8-оксо-dG).Молекулы8-оксо-2'-дезоксигуанозинавозникаютвДНКприповреждениидезоксигуанозина и являются маркером оксидативных повреждений.

Исследователиобнаружили, что ключевую роль в индукции повреждений ДНК при выходе ГСК изсостояния покоя играют рецепторы первого интерферона (INFAR), а также мембранныйбелок Sca-1, располагающийся на поверхности только стволовых клеток. У мышей,мутантных по генам Ifnar–/– или Sca-1–/–, ГСК не выходили из состояния покоя и ненакапливали повреждений ДНК. По-видимому, при инъекции Пл-Пц, как и в случаевирусной инфекции, дендритные клетки начинают секрецию интерферона-α. Интерферонα запускает в ГСК экспрессию целого ряда генов и индуцирует выход ГСК из состоянияпокоя при участии белка Sca-1.

Этот процесс сопровождается повреждениями ДНК,которые приводят, в том числе и к апоптозу стволовых клеток (Walter et al., 2015).Физиологический стресс может приводить к геномной нестабильности и за счетизменения активности мобильных генетических элементов: например, влиять наактивность ретротранспозонов в различных участках головного мозга (Dyrvig et al., 2015;Hunter et al., 2015; Monteggia, Zarate, 2015).

Так, было показано, что острыйиммобилизационный стресс приводит к уменьшению числа и подавлению активностиретротранспозонов в гиппокампе (Dyrvig et al., 2015; Monteggia, Zarate, 2015). Однако прихроническом стрессе – репрессия активности ретротранспозонов исчезает и они,напротив, активируются (Hunter et al., 2015), способствуя геномной нестабильности.Интересно, что в головном мозге в норме наблюдается повышенная активностьретротранспозонов (Hunter et al., 2015), и они играют важную роль в нормальномфункционировании нервной ткани: определяют нейронное разнообразие, развитие исудьбу нервных клеток.

Однако чрезмерное повышение активности ретротранспозоновимеет негативные эффекты и наблюдается у человека при посттравматическом стрессовомрасстройстве (Ponomarev et al., 2012; Rusiecki et al., 2012). Оно обнаружено и висследованиях на животных моделях физиологического стресса (Ponomarev et al., 2010).Кроме того, в некоторых экспериментах показано, что организменный стрессоказывает влияние на длину теломер (Tyrka et al., 2010; Hoen et al., 2011; Epel et al., 2013).Так, мета-анализ 22 исследований, проведенных на людях, показал, что хроническийстресс (регистрируемый на протяжении месяца) приводит к незначительному, ностатистически значимому сокращению длины теломерных участков (Mathur et al., 2016).351.2.3 Дестабилизация генома при стрессе в экспериментах in vivoРяд исследований подтверждают, что самые разные формы физиологическогостресса (иммобилизация, плавание, воздействие шумом и др.) способны оказыватьвлияние на стабильность генома клеток различных тканей.На сегодняшний день проведено всего около десятка исследований по изучениюострого стресса (продолжительность действия стрессора составляла менее 6 часов) надестабилизацию генома у мышей и крыс.

Показано, что кратковременное плаванье вгорячей воде, воздействие шумом (114 дБ), а также – раздражение лап животных слабымиэлектрическими разрядами (футшок) приводили к удвоенному количеству сестринскиххроматидных обменов и хромосомных аберраций в костном мозге самцов крыс (Fischmanet al., 1996). Кроме того, уже через 2 часа после завершения двадцатиминутного футшокав клетках костного мозга наблюдали усиление внепланового синтеза ДНК (Fischman et al.,1996), а совместное действие футшока и мутагена митомицина С приводило ккумулятивному эффекту на увеличение количества сестринских хроматидных обменов(Fischman, Kelly, 1999).

Также показано, что плаванье в течение 3,5 минут не толькоприводит к возникновению сестринских хроматидных обменов в костном мозге, но изамедляет клеточный цикл (Fischman, Kelly, 1987). На самцах крыс линии Long-Evansпоказано, что двухчасовой шум (120 дБ) широкого диапазона (7,5 - 15 кГц) приводит кповышению 8-оксо-dG в ушной улитке, а также – в печени и головном мозге (Van Campenet al., 2002).

По-видимому, стресс может приводить и к подавлению активностиметилтрансферазы–фермента,участвующеговнейтрализацииокислительныхповреждений ДНК, что было продемонстрировано на модели ротационного стресса вклетках селезенки у самцов крыс Sprague–Dawley (Glaser et al., 1985).Пятиминутное плаванье в холодной воде (13оС) приводило к увеличениюколичества фокусов гистона γH2AX в кардиомиоцитах самцов мышей линии С57/Bl ужечерез час после завершения стресса (Mikhailov, Vezhenkova, 2007). Стрессорный тест«открытое поле» в сочетании со вспышками света вызывали хромосомные аберрации вклетках костного мозга самцов мышей через 24 часа после завершения воздействия,причемпредварительноевведениетранквилизаторафенозипамапредотвращаловозникновение повреждений, что говорит о нейрогенном характере стресса (Seredenin etal., 1980).Самойраспространенноймодельюиндукциифизиологическогострессависследованиях стабильности генома является иммобилизация животных.

Показано, чтодвухчасовая иммобилизация самцов мышей линии BALB/c приводит к увеличению36частоты клеток с микроядрами в костном мозгу через 24 часа после завершения стресса(Malvandi et al., 2010). Полуторачасовая иммобилизация крыс в камерах, частичнозаполненных водой, приводила к усилению фрагментации ДНК и повышению уровняокисления липидов в слизистой оболочке желудка и кишечника (Bagchi et al., 1999).Получасовая иммобилизация, а также получасовое плаванье (с тремя перерывами по 1минуте) приводило к увеличению повреждений ДНК, выявляемых методом щелочногокометного электрофореза, в нейронах амигдалы и гиппокампа крыс Wistar (Consiglio et al.,2010). При этом после двухчасовой иммобилизации не было выявлено повреждений ДНКв лимфоцитах с помощью метода щелочного кометного электрофореза, однако былаобнаружена активация генов репарации и апоптоза (Ku-80, Rad54L, Apaf1) в сочетании сповышенным уровнем кортикостерона в крови (Flint et al., 2005).

Кроме того, былпроведен ряд исследований влияния запаховых стрессов на стабильность генома клеток, оних будет рассказано ниже.Помимо исследований острого стресса, ряд работ посвящен влиянию хроническогостресса на стабильность генома. Для индукции хронического стресса, воздействия, какправило, осуществляют периодически в течение более чем 10 дней. Показано, чтовоздействие шумом (100 дБ) низкого диапазона (ниже 500 Гц) и вибрацией (12 Гц,амплитуда 2 мм) в течение 8 часов в день ежедневно на протяжении как одного, так и двухмесяцев приводит к достоверному увеличению частоты сестринских хроматидныхобменов в лимфоцитах селезенки самцов мышей линии BALB/c (Silva et al., 2002). Вдругом исследовании белый шум такой же силы (100 дБ), предоставляемый на 1-4 часа напротяжении 15-20 дней, вызывал фрагментацию ДНК в клетках печени и селезенки крыс,а также – происходило снижение пролиферативной активности лимфоцитов селезенки(Srinivasan et al., 2015; Boothapandi, Ramanibai, 2017).

Кроме того, тридцатиминутный шумсилой 110 дБ, предоставляемый на протяжении 7 дней шестидневным детенышам крыс,приводил к увеличению уровня 8-оксо-dG в плазме крови (Ceylan et al., 2016). Ежедневная30- и 60-минутная иммобилизация в течение двух недель приводила к увеличениюповреждений ДНК, выявляемых методом щелочного кометного электрофореза, в клеткахпечени, поджелудочной железы, селезенки и костного мозга самок мышей линии 129/Sv(Higashimoto et al., 2013).

Характеристики

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
Зачем заказывать выполнение своего задания, если оно уже было выполнено много много раз? Его можно просто купить или даже скачать бесплатно на СтудИзбе. Найдите нужный учебный материал у нас!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6392
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее