Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1145717), страница 5

Файл №1145717 Диссертация (Пути стабилизации и дестабилизации генома клеток костного мозга мыши при действии ольфакторных хемосигналов) 5 страницаДиссертация (1145717) страница 52019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Таким образом, былвыявлен защитный эффект глюкокортикоидов при стрессе. При этом длительное введениеэкзогенных глюкокортикоидов само по себе (без дополнительных стрессорныхвоздействий) приводило к формированию язв в желудке, что говорит о возможнойтоксичности глюкокортикоидов (Black, 1988).17Другими эффектами стресса, вызванными глюкокортикоидными гормонами,является торможение роста и репродуктивной функции (Sapolsky, 1992; Wingfield,Romero, 2001).

Торможение роста происходит за счет того, что глюкокортикоидыпрепятствуют выделению гормона роста гипофизом, а также – снижают чувствительностьклеток-мишеней к гормону роста (Sapolsky, 1992). Торможение репродуктивной функциипроисходит за счет подавления секреции гонадотропин-рилизинг фактора, а также –снижениячувствительностикнемуклетокгипофиза.Крометого,снижаетсячувствительность периферийных клеток к лютеинизирующему гормону (Wingfield,Romero, 2001).В головном мозге глюкокортикоиды, выделяемые при запуске оси ГГН, выполняютцелый ряд различных задач. С одной стороны, глюкокортикоиды влияют на уровеньнейрохимическихаминомаслянойреакцийкислотынейронов,иглутаматаспособствуя(Hill,выбросуMcEwen,серотонина,гамма-Причемвыброс2010).нейромедиаторов, скорее всего, регулируется быстрыми негенетическими механизмамисвязанными как с ГР, так и с МР (Karst et al., 2005). C другой стороны, воздействуя наразличныеструктурымозга,глюкокортикоидысущественноизменяютхарактерэкспрессии генов в нейронах.

Например, в гиппокампе глюкокортикоиды изменяютэкспрессию более чем 200 генов, в число которых входят гены шаперонов HSP90 и генымитохондриального комплекса цитохромов bc (Datson et al., 2001). Интересно, что помимомозга глюкокортикоиды приводят к увеличению количества шаперонов HSP в клеткахцелого ряда периферийных органов: сердца, почек, печени, селезенки. (Kregel, 2002).Важно отметить, что активированные ГР являются транскрипционными факторамине только в ядре, но и в митохондриях (Demonacos et al., 1995). Кроме того,активированные ГР могут связываться с антиапоптотическим белком Bcl-2 и в комплексес ним проникать в митохондрии и задерживать выход Ca2+ в цитоплазму, регулироватьмитохондриальную оксигенацию и образование свободных радикалов, а также влиять намембранный потенциал митохондрий (Du et al., 2009).

Функциями белка Bcl-2 являетсяпрепятствование выведению Ca2+ и цитохрома с из митохондрий, а также ингибированиеобразования апоптотических пор (сформированных апоптотическим белком Bax). Важноотметить, что эффект глюкокортикоидов является двухфазным: если при среднихконцентрациях активированного ГР происходит защита митохондрий, то высокиеконцентрации глюкокортикоидов, напротив, приводят к усилению формированиясвободных радикалов (Du et al., 2009).К другим эффектам глюкокортикоидов в мозге можно отнести снижениепролиферации клеток в зубчатой извилине при хроническом иммобилизационном стрессе18(Pham et al., 2003). Острый стресс, однако, не вызывает подобных эффектов (Pham et al.,2003).Помимо вышеперечисленных нейрональных эффектов, глюкокортикоиды участвуютв регуляции работы оси ГГН по принципу обратной связи, причем это опосредованонесколькими механизмами.

Например, известен механизм, при котором глюкокортикоидызапускают процесс быстрой (не генетической) инактивации клеток, выделяющихкортикотропин-рилизинг фактор (Di et al., 2003). Это происходит за счет воздействияглюкокортикоидов на нейроны паравентрикулярного ядра (ПВЯ) гипоталамуса, которые вактивном состоянии прямо способствуют секреции кортикотропин-рилизинг фактора изапуску оси ГГН. Активация ГР приводит к тому, что нейроны ПВЯ начинают выделять вмежклеточную среду заранее наработанные эндоканнабиноиды.

Эндоканнабиноидысвязываются с рецепторами пресинаптических активаторных (глутаматных) нейронов иблокируют выброс глутаматов, что, в свою очередь, блокирует активность нейронов ПВЯи тормозит активацию оси ГГН (Evanson et al., 2010).Другой механизм регуляции оси ГГН по принципу обратной связи обусловленактивацией работы гиппокампа и префронтальной коры (Mizoguchi et al., 2003).Химическая активация прелимбической зоны префронтальной коры приводила кподавлению глюкокортикоидного ответа на психогенные стрессоры (Jones et al., 2011).Интересно, что нейроны другой структуры мозга, вовлеченной в запуск стресс-реакции, –амигдалы – также имеют большое количество ГР, но, по-видимому, их связывание сглюкокортикоидами не приводит к затуханию стресс-реакции, а, наоборот, стимулируетпродолжение стресса (Herman et al., 2012).Таким образом, при участии как генетических, так и негенетических механизмовглюкокортикоиды оказывают целый ряд эффектов, которые начинают наблюдаться ужечерез несколько минут после начала воздействия стрессора и могут не заканчиваться втечение дней и месяцев (Joels, Baram, 2009).

При этом за более быстрые организменныеэффекты стресса отвечают катехоламины – адреналин, выделяемый мозговым веществомнадпочечников, и норадреналин, выделяемый нервными окончаниями.Эффекты катехоламинов в первую очередь направлены на быструю мобилизациювсех систем организма и запуск реакции «бей-беги». Основными организменнымиэффектами катехоламинов являются повышение кровяного давления; сужение большейчасти сосудов при одновременном усилении снабжения кровью скелетных мышц, сердцаи головного мозга; повышение скорости сердцебиения, активация глюкогенеза в печени илиполиза, а также снижение экскреции физиологических жидкостей большинством желез(Tank, Wong, 2015). Кроме того, катехоламины, по-видимому, могут выполнять19антиоксидантную функцию (Alvarez-Diduk, Galano, 2015).

Концентрация катехоламиновпри действии стрессоров обычно повышается в крови в 2-10 раз, по сравнению сбазальной (Pacak et al., 1998). При этом для различных стрессоров относительноеповышение концентрации норадреналина и адреналина может быть различным.Например, хирургическое вмешательство приводит к значительному повышению уровняадреналина, но почти не приводит к повышению уровня норадреналина (Mannelli et al.,1982). Воздействие холодом, наоборот, приводит к относительно более сильномуповышениюконцентрациинорадреналина,посравнениюсадреналином,аиммобилизационный стресс сильно повышает концентрации обоих гормонов (Pacak et al.,1998).

Разница в силе ответа адреналина и норадреналина на различные стрессорыпоказывает существование специфичности в общем симпатическом ответе, что можетсказываться на физиологических последствиях стресса (de Diego et al., 2008).ЭффектыадреналинаинорадреналинаопосредуютсяG-белковымиадренергическими рецепторами. Исторически были выделены 2 класса адренергическихрецепторов, которые различались по своему влиянию на гладкую мускулатуру и стенкисосудов: α-адренорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц и вазоконстрикцию(сужениесосудов),аβ-адренорецепторы–расслаблениескелетныхмышцивазодилатацию (расслабление сосудов).

Оба типа рецепторов имеют хорошее сродство кадреналину. При этом α-адренорецепторы так же хорошо связывают норадреналин, а βадренорецепторы хуже связывают норадреналин, однако имеют очень сильное сродство кхимическому аналогу адреналина – изопротеранолу (Hieble, 2007). Помимо медициныинъекции изопротеранола применяют в лабораторных экспериментах для индукциистресс-реакции (Hara et al., 2011).Выделяют 2 подтипа α-адренорецепторов (α1 и α2) и 3 подтипа β-адренорецепторов(β1, β2 и β3), которые различаются как по тканям, в клетках которых локализуются этирецепторы, так и по своему функциональному значению.α1-адренорецепторылокализуются в артериолах, и их стимуляция приводит кспазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости иуменьшениювоспаления.Крометого,данныерецепторылокализованынапостсинаптических мембранах нейронов (Cotecchia, 2010).

α2-адренорецепторы находятсяна пресинаптических мембранах нейронов и запускают петлю отрицательной обратнойсвязи для адренергической системы (Starke, 2001), а также – обнаруживаются напостсинаптических мембранах и в кровеносных сосудах (Gyires et al., 2009).β1- адренорецепторы локализуются в сердце; их стимуляция приводит к увеличениюсилы и частоты сердечных сокращений,повышению артериального давления и20увеличению потребности миокарда в кислороде. β2- и β3-адренорецепторы такженаходятся в сердце. Интересно, что эффект β1-адренорецепторов опосредуется кальцийзависимой протеинкиназой II (CamKII), активация которой может приводить к апоптозукардиомиоцитов (Zhu et al., 2003).

При этом активация β2-адренорецепторов запускаетфосфоинозитол-3-киназу (PI3K), которая стимулирует анти-апоптотический путь Akt(Xiao et al., 2006).β2-адренорецепторы широко распространены и встречаются на мембранах почтивсех типов тканей организма, где инициируют различные эффекты (Wachter, Gilbert,2012). Например, в легких активация β2-адренорецепторов приводит к расширениюбронхиол и снятию бронхоспазма, а в клетках печени она стимулирует гликогенолиз ивыход глюкозы в кровь. При этом активация β2-адренорецепторов может приводить и кнегативным эффектам: например, препятствовать заживлению ран (Pullar et al., 2006).Третий тип β-адренорецепторов (β3) находится преимущественно в жировой ткани.Стимуляция этих рецепторов усиливает липолиз и приводит к выделению энергии иповышению теплопродукции (Wachter, Gilbert, 2012). Все три типа β-рецепторов могутбытьзаблокированыфармакологическимагентом–пропранололом,чточастоприменяется в исследованиях вклада катехоламинов в эффекты стресса (Tank, Wong,2015).Важно отметить, что, как и в случае с глюкокортикоидами, продолжительноевоздействие катехоламинов становится вредным для организма и, в частности, можетусиливать вероятность возникновения рака различных органов (Cole, Sood, 2012; Hassan etal., 2013).1.1.5.

Влияние стресса на иммунную системуКатехоламины и глюкокортикоиды, выделяемые при стрессе, оказывают мощноедействие на иммунную систему, влияя как на быстрые регуляторные ответы,обусловленные цитокинами, так и на медленные функционально-морфологическиеизменения в иммунных органах (Vitlic et al., 2014; Menard et al., 2017).К регуляторным воздействиям, которые стресс оказывает на работу иммуннойсистемы, относят сдвиг фенотипа T-хелперов с клеточного (Th1 тип) на гуморальный (Th2тип); снижение продукции провоспалительных цитокинов (интерферон-γ, интерлейкин(IL)-12, фактор некроза опухолей-α) (Steer et al., 2000; Hu et al., 2003; Franchimont, 2004) иувеличение продукции противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) T-хелперами 2-оготипа (Elenkov, Chrousos 2002; Mozo et al., 2004).

Характеристики

Список файлов диссертации

Свежие статьи
Популярно сейчас
Зачем заказывать выполнение своего задания, если оно уже было выполнено много много раз? Его можно просто купить или даже скачать бесплатно на СтудИзбе. Найдите нужный учебный материал у нас!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6361
Авторов
на СтудИзбе
310
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее