Диссертация (1144749), страница 41
Текст из файла (страница 41)
Короткие эстральные циклы сохранялись до более зрелого возраста,а длинные эстральные циклы и иррегулярные циклы появлялись позже, чем в контрольныхгруппах животных, причем наибольшее влияние на эстральный цикл препараты оказывалив условиях постоянного освещения, то есть при световом режиме с нарушеннымфотопериодизмом, что, возможно, связано с катехоламинергическим звеном регуляцииэстральных циклов.Хорошо известно, что мелатонин способен корректировать эндогенные ритмы,генерируемые СХЯ гипоталамуса, в соответствии с ритмами, существующими во внешнейсреде.
Воздействуя на СХЯ гипоталамуса и через них на нейромедиаторные системы,участвующие в процессах синтеза и секреции ГнРГ, мелатонин, вероятно, участвуетв синхронизации преовуляторного пика секреции ГнРГ и гонадотропинов с 24-часовымоколосуточным циклом [Rasmussen D. D., 1993; Chiba A., Akema T., Toyoda J. 1994]. Можнополагать, что подобным действием обладает также и эпиталон, способный стимулироватьсинтез и (или) синронизировать секрецию эндогенного мелатонина [Арутюнян А.
В. и соавт.,2003].Несмотря на то, что репродуктивная система является одной из систем организма,наиболее чутко реагирующих на изменение окружающей среды [Айламазян Э. К. и соавт.,1801997], отмечается неспецифический характер ее реакции на воздействие различных химическихи физических факторов. Это свидетельствует об определенных нарушениях центральныхмеханизмов регуляции репродуктивной функции под действием неблагоприятных фактороввнешней среды, причем наблюдаемые нарушения не зависят от природы этих факторов,что находит подтверждение в данной работе.
Полученные нами результаты представляют ещеодно доказательство важной роли пинеальной железы в формировании циркадианного сигнала,необходимого для реализации преовуляторного пика секреции ГнРГ, и указывают на защитноедействие мелатонина и эпиталона, проявляющееся в способности сглаживать неблагоприятныеэкологические воздействия на репродуктивную функцию молодого, зрелого и стареющегоженского организма.Исследование влияния нейротоксикантов на гипоталамическую регуляцию репродуктивнойсистемы и изучение роли пептидных биорегуляторов и мелатонина в коррекции нарушенийгипоталамической регуляции репродуктивной функции, вызванных воздействием ДМГ,выполнены автором совместно с Керкешко Г. О., Милютиной Ю. П.
и др., что нашло отражениев совместных публикациях [Керкешко Г. О. и соавт., 2001; Arutjunyan A. V. et al., 2001;Арутюнян А. В. и соавт., 2001а; Арутюнян А. В. и соавт., 2005; Милютина Ю. П. и соавт., 2010;Арутюнян А. В. и соавт., 2012; Arutjunyan A. et al., 2012a; Korenevsky A. V. et al., 2012;Кореневский А. В. и соавт., 2013; Арутюнян А. В., Кореневский А. В., 2014; и др.].181ЗАКЛЮЧЕНИЕВ последние десятилетия особо важное место в биологии занимает изучение влиянияразличныхбиоритмовнафизиологическиефункцииорганизма,втомчислеи на репродуктивную функцию.
У женщин процесс постепенного исчезновения ритма, которыйхарактерен для репродуктивной функции любого стареющего организма, проявляетсякак пременопаузальные нарушения регулярности, выраженности (снижение амплитуды)и длительности овариально-менструального цикла, тогда как у самок крыс при старениинаблюдается рост частоты встречаемости пролонгированных и иррегулярных эстральныхциклов, а также персистирующий эструс или диэструс. Результатом в том и ином случаеявляется исчезновение ритма – либо менопауза у женщин, либо анэструс и исчезновениефертильности у самок крыс.Возможность коррекции процесса старения на уровне гипоталамуса, выражающейсяв снижении порога чувствительности гипоталамических структур к тормозному действиюэстрогенов,проводимыхвнастоящее времянаживотных,ирассматриваетсяосуществляетсяпреимущественнодвумяпутями:висследованиях,а)посредствомфармакологического воздействия на регуляторные нейромедиаторные (главным образом,моноаминергические и опиатные) проекции к гипоталамическим структурам, участвующимв регуляции овариальных циклов (МПО и СВ); б) посредством стимуляции функциональнойактивности пинеальной железы, которая достигается введением в организм продуцируемого еюгормона или препаратов, синтезированных на основе экстракта, полученного из пинеальнойжелезы животных, а также благодаря воздействию на организм дозированной фотодепривации[Reiter R.
J. et al., 1980; van der Beek E. M., 1996; Wise P. M. et al., 2002; Анисимов В. Н., 2003;Prata Lima M. F., Baracat E. C., Simões M. J., 2004; Иванов С. В. и соавт., 2004]. Не менее остростоит и вопрос коррекции тех нарушений репродуктивной функции, которые вызываютсяразличныминеблагоприятнымиэкологическимивоздействиями,гелиогеофизическимии социальными факторами и которые в конечном итоге приводят к преждевременномустарению женской репродуктивной системы.В настоящее время в передовых научных кругах развивается представление о том,что ГнРГ является своеобразной «молекулой антистарения», а гипоталамус – структурой,состояние которой определяет биологический возраст живого организма. Так, недавно группойамериканских ученых было показано, что введение нейрогормона в третий желудочек мозгастарыхмышейстимулировалонейрогенезитормозилопроцессы,ассоциированныесо старением [Zhang G.
et al., 2013]. Однако причины изменений в нейрогуморальной системе,ведущих к прекращению циклических процессов в репродуктивной системе женского182организма в процессе ее естественного или преждевременного старения, до сих пор остаютсямалоизученными. Для всестороннего раскрытия этих причин необходимо изучение сложных,взаимодействующих между собой механизмов передачи информации через нервные стимулы,опосредованныенейромедиаторамискоординированныйконтрольразличнойнад нормальнойприроды,реализациейкоторыеосуществляютрепродуктивнойфункциив онтогенезе.Известно, что для формирования преовуляторного пика секреции ГнРГ необходимовзаимодействие двух основных сигналов – гормонального, заключающегося в повышениив крови уровня половых гормонов в период, предшествующий овуляции, и циркадианного,ежедневно поступающего от СХЯ к МПО гипоталамуса и СВ.
Оба этих сигнала передаютсягонадолиберинергическимсредикоторыхважнаянейронам опосредованнорольпринадлежитчерезнейромедиаторныекатехоламинергическимисистемы,опиоднымнейромедиаторам. У молодых нормально циклирующих самок крыс гиперсекреция ГнРГнаблюдается во второй половине дня проэструса.
Непосредственно перед этим происходитповышениестимулирующейактивностиуказанныхнейромедиаторныхсистемс одновременным снижением ингибирующих влияний, в вечерние же часы действиестимулирующих эффектов снижается, а ингибирующих – вновь возрастает [Gerhold L. M.,Rosewell K. L., Wise P. M., 2005; Kriegsfeld L. J., Silver R., 2006; Kelly M. J., Rønnekleiv O. K.,2008; Разыграев А. В. и соавт., 2010]. Подобные изменения содержания нейромедиаторовнеобходимы для формирования преовуляторного пика секреции ГнРГ [Yin W., Gore A.
C.,2006]. Известно, что вазопрессин [Palm I. F. et al., 1999; 2001] наряду с ВИП [Gerhold L. M.,Rosewell K. L., Wise P. M., 2005] являются ключевыми нейромедиаторами, посредствомкоторых осуществляется контроль процесса запуска преовуляторной гиперсекреции ГнРГсо стороны центрального осциллятора циркадианных ритмов СХЯ гипоталамуса. Проекцииэтих нейронов, тела которых расположены в СХЯ, направляются к кисспептинергическими другим эстрогенчувствительным нейронам МПО гипоталамуса.Внастоящемисследованииособоевниманиебылоуделеновыяснениюролимоноаминергических систем в процессе формирования преовуляторного пика секреции ГнРГ.Нами было обнаружено, что в узком временном интервале, совпадающем по временис завершением преовуляторной секреции этого нейрогормона, происходит снижениесодержания НА в МПО гипоталамуса и повышение содержания ДА в СВ-Арк гипоталамуса.Предположение о стимулирующем действии НА на процесс формирования пика секреции ГнРГуже высказывалось рядом других исследователей [MohanКumar P.
S., ThyagaRajan S.,Quadri S. K., 1994; ThyagaRajan S., MohanKumar P. S., Quadri S. K., 1995; Temel S. et al., 2002],которые склоннысвязыватьсуточныйритмсекрециинейрогормона исключительно183с изменением уровня половых стероидов в крови. Однако в специально проведенномэксперименте, учитывающем различные стадии эстрального цикла экспериментальныхживотных, нами было установлено, что обнаруженные суточные изменения содержания НАв МПО гипоталамуса и ДА в СВ-Арк гипоталамуса не зависят от уровня половых стероидов;кроме того, в условиях световой депривации нами наблюдалось сохранение суточной динамикисодержания НА в МПО гипоталамуса, что доказывает участие в ее формировании центральногоосциллятора циркадианных ритмов, СХЯ гипоталамуса.
Вместе с тем суточный ритмсодержания ДА в СВ-Арк гипоталамуса при помещении животных в условия световойдепривации исчезал, что указывает на возможную зависимость суточной динамики содержанияэтогонейромедиатораврассматриваемойгипоталамическойструктуреотуровняосвещенности.
Вопрос о неодинаковом влиянии СХЯ гипоталамуса на суточную динамикусодержания катехоламинов в различных структурах гипоталамуса на сегодняшний деньне представляется достаточно ясным и нуждается в дальнейшем изучении.Кроме того, несмотря на то, что во второй половине дня проэструса нами не былообнаружено суточных ритмов содержания НА в СВ-Арк гипоталамуса и ДА в МПОгипоталамуса, изменение уровней этих нейромедиаторов в гипоталамических структурахподчинялось иной характерной зависимости и определялось стадией эстрального цикла,что, вероятно, связано с реализацией овариального сигнала запуска преовуляторного пикасекреции ГнРГ.
Совпадающее по времени с завершением пика секреции этого нейрогормонаснижение содержания НА в МПО гипоталамуса, а также повышение его среднесуточногосодержания в СВ-Арк гипоталамуса на стадии проэструса подтверждает высказываемые рядомисследователейпредположенияотом,чтоданныйнейромедиаторстимулируетпреовуляторную секрецию ГнРГ.
Повышение же содержания ДА в СВ-Арк гипоталамусав вечерние часы и снижение его среднесуточного содержания в МПО гипоталамуса на фонеповышенного уровня эстрадиола и прогестерона в крови указывает на ингибирующее действиеэтого нейромедиатора на процессы, связанные с синтезом и секрецией ГнРГ. Однако при этомнеобходимо учитывать, что, помимо выполнения собственно нейромедиаторной функции, ДАявляется также предшественником НА. Данное обстоятельство в известной степени осложняетинтерпретацию полученных нами данных. Поэтому при изучении участия катехоламиноввцентральнойрегуляциирепродуктивнойфункциицелесообразнымпредставляетсяисследование активности дофамин--гидроксилазы.
Установив механизмы гипоталамическойрегуляции репродукции, в частности определив роль в этом процессе катехоламинергическихсистем (что возможно выполнить только в эксперименте, причем исключительно на молодыхполовозрелых самках с нормально протекающим эстральным циклом), можно оценить причинынарушений половой цикличности как в процессе физиологического старения, так и в модели184преждевременногостарениярепродуктивнойфункции,вызванноговоздействиемнейротоксических соединений.В настоящем исследовании было установлено, что с возрастом начальные этапы угасаниярепродуктивной функции сопровождаются нарушением нормальной суточной динамикисодержания НА в МПО гипоталамуса и ДА в СВ-Арк гипоталамуса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
