Диссертация (1144749), страница 42
Текст из файла (страница 42)
Ввиду того, что, как былопоказано, суточная динамика содержания НА в МПО гипоталамуса является следствиемреализации циркадианного сигнала запуска преовуляторного пика секреции ГнРГ, ее изменениев процессе естественного старения, вероятно, связано с нарушением работы центральногоосцилляторациркадианныхритмов,СХЯгипоталамуса.Этиданныеподтверждаютпредположение некоторых других исследователей о том, что в основе обусловленноговозрастомнарушениясуточнойдинамикисодержанияотдельныхнейромедиаторовв гипоталамических структурах, участвующих в регуляции репродуктивной функции, лежитослабление сигнала, поступающего от СХЯ гипоталамуса [Harney J. P.
et al., 1996; Wise P. M.et al., 1997; Yin W., Gore A. C., 2006]. Это, в свою очередь, вызывает изменение амплитудыпреовуляторного пика секреции ГнРГ и, следовательно, снижение секреции ЛГ. Помимо этого,при старении репродуктивной системы, в СХЯ гипоталамуса нарушается характерная суточнаядинамика содержания аргинина-вазопрессина [Hofman M. A., Swaab D. F. 1994], связанногос синтезом ВИП и цАМФ [Gerhold L. M., Rosewell K. L., Wise P. M., 2005], вследствие чегов этой структуре гипоталамуса нарушается образование самого нейромедиатора.
По даннымлитературы, пересадка старым крысам эмбриональной ткани, содержащей СХЯ гипоталамуса,восстанавливаетхарактерныедлямолодыхживотныхсуточныеритмысодержаниякатехоламинов [Cai А. et al., 1997]. В представленном нами экспериментальном исследованиипоказано, что нарушение суточной динамики содержания НА в МПО гипоталамуса самок крыспроисходит еще при сохранении его нормального среднесуточного уровня, снижение которогоотмечается в более позднем возрасте, когда половая цикличность полностью прекращается.Анализ содержания НА и ДА в исследованных структурах гипоталамуса подтверждаетпредположение о том, что с возрастом снижение секреции ГнРГ предшествует нарушениюсинтеза этого нейрогормона.Известно, чтовозрастное ослабление функциональной активности центральногоциркадианного осциллятора сопровождается нарушением суточных ритмов активностимоноаминергических и опиоидергических систем гипоталамуса [Wise P.
M. et al., 1997]. Эти двенейромедиаторные системы выступают антагонистами друг друга и при этом тесновзаимодействуют: повышение активности одной из них приводит к снижению активностидругой, и наоборот [Przekop F., Tomaszewska D., 1996]. Также была доказана зависимостьотцентральногоосцилляторациркадианныхритмовактивностиопиоидной185β-эндорфинергической системы медиобазального гипоталамуса [Jamali K. A., Tramu G., 1999].Данные, полученные в нашем исследовании, позволяют предположить вовлеченностьцентрального циркадианного осциллятора в процесс формирования суточных ритмовактивности моноаминергических систем в гипоталамических структурах, участвующихв регуляции овариальных циклов.
Однако для более убедительного подтверждения этойгипотезынеобходимопроведениедальнейшихисследований,проводимыхна экспериментальных моделях, позволяющих изучать суточные изменения содержания этихнейромедиаторов при неизменном уровне половых стероидов в крови, поскольку изменение ихуровня может оказывать модулирующее воздействие на исследуемые суточные ритмысодержания моноаминов в гипоталамических структурах [Бабичев В.
Н., 1995; 2005]. Вкачестве таких моделей можно использовать овариэктомированных животных (постоянныйнизкий уровень половых стероидов в крови), а также овариэктомированных животных,обработанных эстрогеном (постоянное содержание половых стероидов в крови). Кроме того,определенныйинтереспредставляетисследованиесуточнойдинамикисодержаниякатехоламинов в гипоталамусе на разных стадиях эстрального цикла у интактных животных,находящихся в условиях постоянного освещения и световой депривации.Известно, что с возрастом мелатонинобразующая функция пинеальной железыослабевает.
В последние десятилетия подобное снижение функциональной активностиисследователи все реже ассоциируют со структурными изменениями, происходящими в железе.Исследования, проведенные в 90-х годах прошлого столетия, свидетельствуют о том,что снижение продукции мелатонина может являться следствием нарушения связи пинеальнойжелезы с СХЯ гипоталамуса [Henden Т. et al., 1992; Dawson D., Armstrong S. M., 1996].Известно, что пинеальная железа играет модулирующую роль в регуляции репродуктивнойфункции женского организма. Снижение функциональной активности пинеальной железыкак гуморального эффектора циркадианной системы может в свою очередь вызыватьрассогласование основных сигналов, необходимых для реализации репродуктивной функции[Rohr U.
D., Herold J. 2002]. Введение мелатонина экспериментальным животным,по некоторым данным, способно устранять нарушения гипоталамо-гипофизарного звенарегуляции репродуктивной функции, наблюдаемые в процессе старения [Li S., Givalois L.,Pelletier G., 1997]. Данные литературы свидетельствуют о том, что потребление мелатонинав вечерние и ночные часы синхронизирует циркадианные ритмы в СХЯ гипоталамуса[Slotten H. A., Pitrovsky B., Pévet P., 1999]. Нами было установлено, что вечернее введениеэкспериментальным животным мелатонина восстанавливает суточную динамику содержанияНА в МПО и ДА в СВ-Арк гипоталамуса, нарушение которой происходит на фоне введения186инициирующего первые признакиугасания репродуктивной функции энтеротропногоканцерогена и нейротоксического ксенобиотика ДМГ.В последние три-четыре десятилетия научное сообщество проявляет большой интереск мелатонину, появилось множество работ, посвященных его антиоксидантным [Reiter R.
J.,Manchester L. C., Tan D.-X., 2010], антиканцерогенным и геропротекторным свойствам[Анисимов В. Н., Забежинский М. А., Попович И. Г., 2000; Anisimov V. N., 2001], а также егоучастию в формировании циркадианных ритмов [Sletten T. L. et al., 2010]. Было установлено,что эффекты мелатонина, опосредуемые через его рецепторы, сильно зависят от амплитудыночного пика его секреции, а также от продолжительности его повышенного уровня в кровина протяжении суток [Комаров Ф. И., Малиновская Н. К., Рапопорт С. И., 2000].
Любоеотклонение от нормальных физиологических значений вышеуказанных показателей можетпривести к нежелательным последствиям. Экзогенное введение гормона пинеальной железыв условиях, когда ее функция снижена, что наблюдается при старении, а также при различныхзаболеваниях, приводит к положительным результатам благодаря восстановлению нормальногоуровня гормона в крови [Pierpaoli W. et al., 1997; Pierpaoli W., 2007].
Однако применениемелатонина на фоне его нормального синтеза в организме может повлечь ряд негативныхпоследствий по причине превышения его уровня над физиологическим уровнем в крови[Guardiola-Lemaitre В., 1997]. Так, ранее в нашей лаборатории было показано, что экзогенновведенныймелатонинпроявлялантигонадотропныйэффектуздоровыхнормальноциклирующих крыс, вызывая снижение содержания и десинхронизацию суточных ритмовсодержания НА и ДА в гипоталамических структурах, участвующих в реализациирепродуктивной функции [Арутюнян А. В. и соавт., 2003]. Поэтому в настоящем исследованиипомимособственномелатонинатакжебылииспользованысоединения,способныестимулировать его синтез и (или) синхронизировать его секрецию в организме, не оказываяпри этом побочных эффектов.
Изучение воздействия пептидных биорегуляторов, препаратовпинеальнойжелезыэпиталаминаиэпиталона,насуточныеритмы,нарушенныепод воздействием однократной инъекции нейротоксического ксенобиотика ДМГ, показаловосстановление характерной суточной динамики содержания НА и ДА в гипоталамусе.Полученные результаты свидетельствуют о важной роли пинеальной железы в формированиициркадианного сигнала, необходимого для реализации преовуляторного пика секреции ГнРГ.Исследование воздействия двухмесячной ингаляции толуола на моноаминергическиесистемыгипоталамусаподтвердилорезультатынашихпредыдущихисследований,обнаруживших нейротоксический эффект этого ксенобиотика на нейромедиаторные системы,ответственные за процессы синтеза и секреции ГнРГ [Арутюнян А.
В., Степанов М. Г.,Кореневский А. В., 1998]. Наблюдаемое нами повышение содержания биогенных аминов187в гипоталамусе после воздействия толуола, по-видимому, свидетельствует о защитной реакциинейронов, позволяющей поддерживать нормальную моноаминергическую передачу в условияхснижения под влиянием ксенобиотика функциональной способности постсинаптическихнейронов [Iizumi Н. et al., 1995]. Эксперимент по изучению воздействия другого ксенобиотика,ДМГ, показал, что моноаминергические системы гипоталамуса, принимающие участиев регуляции овариальных циклов, являются чувствительными даже к однократному введениюданного нейротоксиканта.Как показали наши исследования, хроническая ингаляция толуола и острое воздействиеДМГ также приводили к исчезновению обнаруженной в контрольных группах животныхсуточной динамики содержания биогенных аминов в исследованных гипоталамическихструктурах.
Нарушение суточных ритмов содержания НА и ДА происходило даже тогда,когда под влиянием ксенобиотиков не наблюдалось значительного изменения среднесуточногосодержания этих нейромедиаторов.Полученные нами результаты в совокупности с данными литературы свидетельствуюто том, что характер суточной динамики содержания биогенных аминов в структурахгипоталамуса, участвующих в регуляции овариальных циклов, является более чувствительныммаркеромранних нарушенийгипоталамическойрегуляциирепродуктивнойфункции,вызванных острым или хроническим воздействием различных нейротоксикантов (собственныеданные), а также процессами старения [Wise P.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
