Диссертация (1144749), страница 43
Текст из файла (страница 43)
M. et al., 1997], чем показатель среднесуточногосодержания тех же нейромедиаторов в гипоталамусе.Воздействие нейротоксических ксенобиотиков на моноаминергическое звено регуляциирепродуктивной функции, приводящее к нарушению характерной суточной динамикии к изменению среднесуточного содержания биогенных аминов, оказалось для нас ожидаемымрезультатом. Вместе с тем несколько неожиданным явился тот факт, что потреблениеL-метионина, также как и воздействие обладающих нейротоксическими свойствами толуолаи ДМГ, вызывало схожее нарушение наблюдаемых в контроле суточных измененийсодержания катехоламинов в структурах гипоталамуса, ответственных за синтез и секрециюГнРГ. Можно предположить, что, как и в случае с экзогенными ксенобиотиками, исчезновениесуточной динамики содержания НА и ДА в использованной нами модели ГГЦ связанос изменениями в работе центрального осциллятора циркадианных ритмов и являетсяхарактернымначальнымпризнакомнарушенийнормальногофункционированиярепродуктивной функции.Полученные данные указывают на то, что повышенный уровень ГЦ в крови вызываетнарушениекатехоламинергическойрегуляциирепродуктивнойфункции,влияяна норадренергическую систему в МПО гипоталамуса и дофаминергическую систему в СВ-Арк188гипоталамуса, что свидетельствует о негативном воздействии ГГЦ на процессы синтезаи секреции ГнРГ, находящиеся под контролем этих нейромедиаторных систем.
Характерно,что при ГГЦ защитным эффектом при наблюдаемых нарушениях обладает пинеалон,также как и пептидные биорегуляторы эпиталамин и эпиталон относящийся к числугеропротекторов. Результаты настоящего исследования дают основание рассматривать ГГЦв качестве фактора, одним из проявлений нейротоксичности которого является нарушениегипоталамической регуляции репродуктивной функции, что ставит ГЦ в один ряд с ранееизученными в нашей лаборатории нейротоксическими ксенобиотиками.
Введение пинеалонав условиях экспериментальной ГГЦ, а также мелатонина и эпиталона в условиях постоянногоосвещения позволило получить дополнительное подтверждение наличия реципрокныхвзаимоотношений между пинеальной железой и СХЯ гипоталамуса, способных частичнокомпенсироватьнарушенияцентральногозвенарегуляциирепродуктивнойфункции,вызываемые как экзогенными, так и эндогенными неблагоприятными факторами (рисунок 4.1).МПО – медиальная преоптическая область гипоталамуса; СХЯ – супрахиазматические ядрагипоталамуса; СВ-Арк – срединное возвышение с аркуатными ядрами гипоталамусаРисунок 4.1 – Возможные механизмы нарушений гипоталамической регуляциирепродуктивной функции под воздействием нейротоксикантов и их коррекцияс помощью мелатонина189Как показали наши исследования, в основе повреждающего действия как экзогенных(ксенобиотики), так и эндогенных (гипергомоцистеинемия) неблагоприятных факторов,вызывающих преждевременное старение репродуктивной функции, лежит взаимосвязьмежду содержанием в гипоталамусе биогенных аминов, вовлеченных в регуляцию синтезаи секреции ГнРГ, и избыточным образованием в процессе метаболизма выбранныхдля настоящего исследования нейротоксикантов высокотоксичных свободных радикалов(азоанион-радикалы, карбониевый ион СН3+, гидроксиланион-радикал, супероксиданионрадикал) [Авакян А.
К., 1990; Mattia C. J., Adams J. D. Jr., Bondy S. C., 1993; Mattia C. J.,Ali S. F., Bondy S. C., 1993; Perna A. F. et al., 2003; Liu C. C. et al., 2009], воздействующихнанейромедиаторныесистемыиснижающихактивностьантиоксидантныхсистем[Tabatabaie T., Floyd R. A., 1996; Upchurch G. R.
Jr. et al., 1997; Bayadas G. et al., 2006;Hooijmans C. R., Blom H. J., 2009]. Так, нарушение суточной динамики содержания биогенныхаминоввМПОгипоталамусаподвоздействиемхроническойингаляциитолуоласопровождалось исчезновением суточной динамики образования АФК в этой гипоталамическойструктуре. В то же время однократное введение ДМГ вызывало исчезновение в этой областигипоталамуса нормальной суточной динамики содержания ДА и образования АФК. Такимобразом, в МПО гипоталамуса при различных воздействиях, также как и в нормальныхфизиологических условиях, наблюдалась взаимосвязь между содержанием биогенных аминови свободнорадикальными процессами.Несмотря на то, что механизм нейротоксического действия толуола и ДМГ связанс образованием свободных радикалов, ни ингаляция ксенобиотика, ни введение канцерогенане вызывали значительного повышения образования АФК в МПО гипоталамуса.
Этот факт,по-видимому, дает дополнительное подтверждение того, что обнаруженные при различныхвоздействиях изменения в образовании АФК в МПО гипоталамуса отражают измененияв содержании биогенных аминов, а не обусловлены индукцией свободных радикаловпри метаболизме ксенобиотиков. Если суточная динамика образования АФК в МПОгипоталамусаобусловленасуточнымиизменениямиактивностиметаболизирующейкатехоламины МАО-А, то в таком случае следует предполагать, что нарушение суточныхритмов генерации АФК под воздействием ксенобиотиков представляет собой следствиенарушения суточных ритмов активности этой формы моноаминоксидазы.
Суточные измененияактивности МАО-А в переднем гипоталамусе самцов крыс исчезали при помещенииэкспериментальных животных в условия световой депривации [Kamase Н., 1980], поэтомуисчезновение суточных ритмов образования АФК при различных воздействиях могло явитьсяследствием нарушения механизмов передачи фотопериодической информации от сетчаткиглаза к моноаминергическим системам гипоталамуса.190Полученные нами данные позволяют предположить, что суточные ритмы генерации АФКв МПО гипоталамуса связаны с суточными изменениями в содержании биогенных аминовв этой богатой моноаминергическими окончаниями гипоталамической структуре. Вместе с темуровень генерации АФК может рассматриваться как интегральный показатель, не толькосвидетельствующий об изменении активности моноаминергических систем, но и дающийпредставление об интенсивности множества различных биохимических процессов, связанныхс образованием АФК.
Таким образом, изучение суточной динамики образования АФКв структурах гипоталамуса, ответственных за регуляцию эстральных циклов, может служитьмаркеромнормальногофункционирования механизмовпередачик этимструктураминформации о суточном периодизме, а также нарушения таких механизмов при различныхнеблагоприятных воздействиях на организм.Данные об увеличении уровня общего ГЦ в плазме крови при пероральном введенииL-метионина согласуются с полученными нами результатами о содержании продуктовперекисного окисления липидов (ТБК-реактивных продуктов), а также нитритов в сывороткекрови, при этом влияние потребления L-метионина на уровень Fe2+/H2O2-индуцированнойхемилюминесценции в сыворотке крови в ходе экспериментов нами обнаружено не было.Так, при исследовании в сыворотке крови уровня вторичного продукта перекисного окислениялипидовмалоновогодиальдегидабылообнаруженоегодостоверноеповышениепри метиониновой нагрузке, указывающее на активацию перекисных процессов в крови.Аналогичные данные были описаны нами ранее, причем было показано, что наиболее заметноеповышение уровня малонового диальдегида наблюдалось во временном интервале с 9:30 чдо 10:10 ч ЦВ [Арутюнян А.
В. и соавт., 2012].В настоящем исследовании нами также была выявлена суточная динамика содержаниянитритов в сыворотке крови контрольных животных, с достоверным повышением уровня этогопоказателя к 11 ч ЦВ. Пероральное введение L-метионина приводило к достоверномуснижению содержания нитритов в вечернее время с нарушением их нормальной суточнойдинамики. Снижение уровня нитритов может быть обусловлено усилением взаимодействияс супероксиданион-радикалом и косвенно свидетельствовать об интенсификации процессаобразования пероксинитрита в этих условиях.Восновеженейропротекторногодействияисследованныхнамипептидныхбиорегуляторов может лежать их способность стимулировать синтез и (или) синхронизироватьсекрецию эндогенного мелатонина [Анисимов В.
Н., 2003, 2005; Гончарова Н. Д. и соавт., 2003;Долгов Г. В., Цвелев Ю. В., Малинин В. В., 2004; Коркушко О. В. и соавт., 2006;Гончарова Н. Д., Хавинсон В. Х., Лапин Б. А., 2007; Козина Л. С., 2009; Хавинсон В. Х., 2009],который, как известно, является самым эффективным природным антиоксидантом.191Полученныеданныегипоталамическогосвидетельствуютзвенарегуляцииохарактернойовариальныхнеспецифическойциклов,котораяреакциивыражаетсяв преждевременном старении репродуктивной функции, вызываемом различными негативнымивоздействиями на организм, и ставят вопрос о поиске эффективных комбинированныхфармакологических препаратов, способных в условиях различных патологий компенсироватьнарушение не только овариального, но и циркадианного сигнала, участвующего в реализациирепродуктивной функции.Таким образом, в настоящем диссертационном исследовании было, во-первых, доказаноучастие моноаминергическим систем гипоталамуса в формировании неспецифической реакцииорганизма самок крыс на воздействие неблагоприятных экологических факторов; во-вторых,выявленынаиболееранниепризнакивозрастногоипреждевременногоугасаниярепродуктивной функции и механизмы, лежащие в его основе; и, в-третьих, обнаруженаспособность гормона пинеальнойжелезымелатонина ипептидных биорегуляторов,способствующих его синтезу и (или) секреции, сглаживать неблагоприятные экологическиевоздействия на организм посредством восстановления нарушенных механизмов передачиинформации о суточном периодизме нейрональным структурам, участвующим в реализациирепродуктивной функции.192ВЫВОДЫ1.У самок крыс в структурах гипоталамуса, ответственных за регуляцию синтеза и секрециигонадолиберина,обнаруженысуточныеритмысодержаниябиогенныхаминов.В медиальной преоптической области наблюдается не зависящий от стадии эстральногоцикла суточный ритм содержания норадреналина с выраженным снижением его уровняв узком временном интервале с 9:30 часов до 11 часов циркадианного времени.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
