Диссертация (1144749), страница 34
Текст из файла (страница 34)
В МПО гипоталамуса воздействиексенобиотика также вызывало достоверное (U=13; p<0,05) повышение дневного уровнянейромедиатора по сравнению с соответствующим контрольным значением.4035302520151050НА в МПО108КонтрольТолуол***6420*39циркадианное время, ч39циркадианное время, чНА в СВ-АркДА в СВ-Арк303025201510нг/мг белканг/мг белкаДА в МПО12нг/мг белканг/мг белка141252015*10550039циркадианное время, ч39циркадианное время, ч255-ОТ в МПОнг/мг белка201510*5039циркадианное время, ч*, *** – различия с показателем в 3 ч циркадианного времени в той же группе достоверны(*p<0,05; ***p<0,001; U-тест)Рисунок 3.22 – Влияние хронической ингаляции толуола в дозах на уровне предельнодопустимой концентрации на суточную динамику содержания норадреналина, дофаминаи серотонина в медиальной преоптической области и срединном возвышениис аркуатными ядрами гипоталамуса самок крыс (M±m; n=6-10)142Содержание 5-ОТ в МПО гипоталамуса в утренние часы достоверно (U=8; p<0,05)снижалось при ингаляции толуола (таблица 3.4), что приводило к исчезновению нормальнойсуточной динамики уровня этого нейромедиатора (рисунок 3.22).
Содержание же метаболита5-ОТ, 5-ОИУК, в обеих гипоталамических структурах в утренние и дневные часы не отличалосьот соответствующих контрольных значений после воздействия ксенобиотика.Обнаруженное в контрольной группе животных достоверное снижение по сравнениюс утренними значениями дневных уровней НА, ДА и 5-ОТ в МПО, а также ДА в СВ-Аркгипоталамуса, не наблюдалось в группах, подвергшихся ингаляции толуола.
Подобноенарушение суточной динамики содержания биогенных аминов под влиянием ксенобиотикаможет свидетельствовать о его нейротоксическом воздействии на процессы синаптическойпередачи в тех нейрональных структурах, которые передают в МПО и СВ-Арк гипоталамусаинформацию о суточном периодизме.Если вопросы, связанные с общим нейротоксическим действием толуола на процессынейрональной передачи и содержание нейромедиаторов в различных отделах мозга, достаточнохорошо освещены в литературе, то хронобиологические аспекты этого действия до сих поростаются малоизученными.
В одной из работ были исследованы вызываемые толуоломизменения дневного и ночного содержания биогенных аминов в различных областях мозгасамцов крыс [Arito H. et al., 1985]. Было установлено, что хроническое введение ксенобиотиказначительно повышает ночной уровень НА в целом гипоталамусе и не оказываетсущественного воздействия на содержание нейромедиатора в дневное время. Эти сведениясогласуются с полученными нами данными о характере воздействия толуола на содержание НАв МПО гипоталамуса, где ксенобиотик повышал уровень нейромедиатора в дневные,но не в утренние часы. Предыдущие исследования, проведенные в нашей лаборатории,показалинеоднозначностьэффектоводномесячнойингаляцииэтогоксенобиотикана содержание биогенных аминов в тех же гипоталамических структурах.
В ряде случаев,как и в нашем эксперименте, под воздействием толуола происходило исчезновениенаблюдаемых в контроле достоверных различий между утренним и дневным содержаниемнейромедиаторов [Арутюнян А. В., Степанов М. Г., Кореневский А. В., 1998]. В других жеслучаях в группах животных, подвергшихся воздействию ксенобиотика, обнаруживалисьсуточные изменения уровня биогенных аминов, не наблюдавшиеся в контроле. Характерно,что как в настоящем исследовании, так и в предыдущих экспериментах значительные сдвигив содержании моноаминов были зафиксированы в основном в дневное время.
Этот факт служитеще одним свидетельством, дополняющим уже имеющиеся в литературе сведения о характересуточных изменений чувствительности нейромедиаторных систем гипоталамуса к различнымнегативным воздействиям [Gillette M. U., McArthur A. J., 1996; Almeida O. F. X. et al., 1997].143Независимо от конкретной точки приложения воздействия толуола на механизмы,обусловливающие суточные изменения содержания биогенных аминов в гипоталамусе,нарушение суточной динамики уровня этих нейромедиаторов свидетельствует о повреждениипод действием ксенобиотика нейрональных путей, по которым к гипоталамическимструктурам, ответственным за регуляцию эстральных циклов, поступает информацияо суточном фотопериодизме.
Немногочисленные данные литературы свидетельствуютонарушениициркадианнойсистемыподвоздействиемразличныхксенобиотиков,что выражается в снижении амплитуды суточных ритмов содержания в крови мелатонинаи различных гипофизарных гормонов [Baccarelli A., Pesatori A. C., Bertazzi P. A., 2000].В исследованиях, проведенных ранее в нашей лаборатории, было зафиксировано нарушениесуточных ритмов содержания ГнРГ в СОКП под действием толуола [Степанов М. Г.,Арутюнян А. В., Айламазян Э. К., 1995].
Ксенобиотик может вызывать нарушениясинаптической передачи в нейрональных путях, связывающих МПО и СВ гипоталамусас сетчаткой глаза и СХЯ гипоталамуса. Как следствие, ежедневный сигнал, приводящийк изменениям содержания биогенных аминов в МПО и СВ гипоталамуса, либо не достигаетмоноаминергических нейронов, либо достигает их уже в ослабленном виде. Толуолтакже может воздействовать и на нейрональные пути, связывающие СХЯ гипоталамусас пинеальной железой, что в свою очередь может приводить к нарушению суточных ритмовсекреции мелатонина.Результаты наших экспериментов по изучению влияния хронической ингаляции толуолана содержание биогенных аминов в гипоталамических областях, ответственных за синтези секрецию ГнРГ, подтвердили и дополнили полученные ранее в нашей лаборатории данныео нарушении под воздействием данного ксенобиотика суточных ритмов содержания некоторыхиз исследуемых нейромедиаторов в МПО и СВ-Арк гипоталамуса самок крыс [Арутюнян А.
В.,Степанов М. Г., Кореневский А. В., 1998]. Данные, полученные в настоящем исследовании,позволяют предположить, что суточные ритмы содержания биогенных аминов в МПО и СВАркгипоталамусаявляютсячувствительныммаркеромнарушениймеханизмов,обеспечивающих связь циркадианной системы организма с катехоламинергическим звеномрегуляции репродуктивной функции, как при остром, так и при хроническом воздействиина организм нейротоксических ксенобиотиков.Помимо воздействия на суточную динамику содержания нейромедиаторов, толуолизменял также и среднесуточный уровень биогенных аминов в исследуемых структурахгипоталамуса.
Так, ингаляция ксенобиотика в дозах на уровне ПДК оказывала значительныйэффект на среднесуточное содержание НА и ДА в СВ-Арк гипоталамуса, при этом на уровнетенденции также отмечалось влияние нейротоксиканта на среднесуточный уровень НА в МПО144гипоталамуса. Значительный эффект толуола обнаруживался и в случае показателя активностисеротонинергической системы 5-ОИУК/5-ОТ в МПО гипоталамуса. В отношении жесреднесуточного содержания ДА в МПО гипоталамуса значительного эффекта ксенобиотикане наблюдалось (рисунок 3.23).3530нг/мг белка25Контроль**Толуол**20151050НА в СВ-АркДА в СВ-АркНА в МПО0,610*0,586ед.нг/мг белка0,440,30,20,12005-ОИУК/5-ОТ вМПОДА в МПО*, ** – различия с соответствующим показателем в контрольной группе достоверны(*p<0,05; **p<0,01; U-тест)Рисунок 3.23 – Влияние хронической ингаляции толуола в дозах на уровнепредельно допустимой концентрации на среднесуточное содержаниенорадреналина и дофамина в медиальной преоптической областии срединном возвышении с аркуатными ядрами гипоталамуса самоккрыс, а также на показатель 5-оксииндолилуксусная кислота/серотонинв медиальной преоптической области гипоталамуса самок крыс(M±m, n=12-19)145Как видно из полученных данных, хроническая ингаляция толуола вызывала повышениесреднесуточногосодержаниябиогенныхаминоввМПОиСВ-Аркгипоталамусаэкспериментальных животных.
Повышение уровня НА и ДА в различных отделах мозгапод воздействием острого и хронического воздействия толуола было неоднократно описанов литературе [Andersson K. et al., 1980; Andersson K. et al., 1983; Rea T. M. et al., 1984; Arito Н.et al., 1985; Hsieh G. C. et al., 1990; Ladefoged О. et al., 1991; Stengård K., Höglund G.,Ungerstedt U., 1994; Gerasimov M. R.
et al., 2002; Riegel A. C. et al., 2007].Обозначить конкретные механизмы воздействия толуола на суточную динамикусодержания нейромедиаторов в гипоталамических областях, ответственных за синтези секрецию ГнРГ, в настоящее время не представляется возможным из-за недостаточностинаших сведений о биохимических процессах, обусловливающих наблюдаемые суточныеизменения. Однако основная гипотеза, объясняющая причину изменения среднесуточногоуровня исследуемых нейромедиаторовпод действиемтолуола,заключается втом,что для обеспечения нормальной нейрональной передачи происходит компенсаторноеувеличениеи,Укакколичестваследствие,овариэктомированныхпостсинаптическихповышениесамокрецепторовсреднесуточногокрысбыл[von EulerсодержанияобнаруженсуточныйG.etal.,1987]нейромедиаторов.ритмплотностиα1-адренорецепторов в МПЯ гипоталамуса с минимумом в середине дня и пиком в 18 ч[Weiland N. G., Wise P.
M., 1987]. Этот ритм находится в противофазе с наблюдаемыми намиизменениями содержания НА в МПО гипоталамуса. Если суточные ритмы уровня биогенныхаминов зависят от суточных ритмов активности их постсинаптических рецепторов, то следуетпредположить, что воздействие ксенобиотика на моноаминергические рецепторы вызываетнарушения механизмов, обеспечивающих суточные изменения их плотности и аффинности,что в свою очередь приводит к исчезновению этих эффектов. Нельзя исключить и того,что толуол ингибирует секрецию моноаминов, а не только воздействует на их рецепторы.Помимо этого, нарушения нейрональной передачи под воздействием толуола могут бытьсвязаны с тем, что в процессе его метаболизма образуется большое количество свободныхрадикалов, способных вызывать множественные нарушения липидных и белковых компонентовмембран [Mattia C.
J., Adams J. D. Jr., Bondy S. C., 1993]. Однако изучение намисвободнорадикальной активности в МПО гипоталамуса не выявило значительных изменений еесреднесуточного уровня под действием ксенобиотика (см. подраздел 3.7).Экспериментальных данных о влиянии толуола на содержание 5-ОТ в различных отделахмозга до сих пор было получено сравнительно мало. В основном в отношении этогоиндоламина была обнаружена та же тенденция, что и для катехоламинов, – повышениесреднесуточного содержания под действием ксенобиотика, которое сопровождается снижением146аффинности серотонинергических постсинаптических рецепторов [Celani M.
F. et al., 1983].Сходство в эффектах толуола на среднесуточное содержание НА, ДА и 5-ОТ, зафиксированноев наших исследованиях, по-видимому, объясняется схожими адаптивными возможностямикатехоламинергических и серотонинергических систем к воздействию данного ксенобиотика.В экспериментах, проведенных нами ранее [Кореневский А.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
