Диссертация (1141376), страница 3
Текст из файла (страница 3)
ЛП иммуноглобулина имели малую степень очистки, проходилиобработку алкилированием, теряя при этом функциональную активность,обладали слабым иммуномодулирующим действием и массой побочныхэффектов, вызывая лихорадку, озноб, шок, синдром диссеминированноговнутрисосудистого свёртывания [41]. В связи, с чем рамки применения первыхЛП ИГВВ ограничивались только иммунозаместительной терапией у пациентов спервичными иммунодефицитами. С появлением в начале 80-х годов XX в. ЛП15ИГВВ второго поколения ситуация изменилась.
Данные ЛП получают обработкойхимическими реагентами (β-пропиолактон, сульфонирующие агенты, вещества,которые восстанавливают дисульфидные связи). Размер молекул при этомсохраняется, не изменяется и период полураспада, который близок к нативномуиммуноглобулину. Вместе с тем часть функций, таких как активациякомплемента, утрачивается частично или полностью. Химическая модификацияне исключает изменения антигенной структуры молекул.ЛП ИГВВ третьего поколения получают выделением из плазмы илисыворотки крови специальными «мягкими» фракционирующими агентами(полиэтиленгликоль, риванол и другие соединения).ЛП ИГВВ четвертого поколения, получены с помощью ионообменнойхроматографии на ДЭАЭ-сефадексе, QAE-сефадексе, гидрооксиэтилкрахмале идругих ионообменниках, или которые приготовлены посредством комбинации«мягких» методов выделения и ионообменников.
Данные ЛП стабилизированыальбумином, сахарами: глюкозой, сахарозой, маннозой и т.д. [3, 22, 46].В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представленывсе четыре поколения ЛП ИГВВ. В Государственном реестре лекарственныхсредств РФ [18] зарегистрировано 18 наименований ЛП ИГВВ в формелиофилизата(2наименования)ирастворов,готовыхкприменению(16 наименований) в дозировке 50 мг/мл (14 наименований) и 100 мг/мл(4 наименования). Готовые растворы обладают преимуществами перед ЛП,приготовленнымисопровождатьсяизлиофилизата, т.к.техническимиприготовлениепогрешностями,последнихнарушениемможетсоотношения«порошок-растворитель» и вследствие этого могут привести к возникновениюнежелательных явлений при их введении.
Однако убедительных доказательствпреимуществ одних форм ЛП перед другими не получено [70].Номенклатуру, зарегистрированных в РФ ЛП ИГВВ, можно разделить натри группы:– поливалентные или «стандартные» иммуноглобулины (отечественногопроизводства:Иммуновенин®,Иммуноглобулинчеловеканормальный,16Имбиоглоблин, Габриглобин®-IgG и др.; зарубежного производства: Интратект,Гамунекс, Октагам, Октагам® 10 %; Флебогамма 5 %; Привиджен и др.);– специфическиеиммуноглобулины(зарубежногопроизводства:Неогепатект, НеоЦитотект);– обогащенныеиммуноглобулины[IgG+IgA+IgM],даннаягруппапредставлена единственным ЛП зарубежного производства – Пентаглобин.За последние двадцать лет спрос на ЛП ИГВВ значительно возрос. Внастоящее время ЛП ИГВВ составляют 40-50 % мирового рынка в переработкеплазмы крови человека, хотя этот процент значительно варьирует в зависимостиот региона (Рисунок 1) [2, 146].Рисунок 1 – Объем мирового рынка ЛС, на основе плазмы для фракционированияВозрастающий спрос на ЛП ИГВВ обусловлен двумя факторами:1) увеличением показаний к применению;2) увеличением потребности в ЛП ИГВВ в развивающихся странах.Проведя анализ утвержденных инструкций по медицинскому применению,сделали вывод о том, что ЛП ИГВВ отечественного производства применяют безвозрастных ограничений в составе комплексной терапии для лечения тяжелыхтоксических форм вирусных и бактериальных инфекций, в составе комплексной17терапии послеоперационных осложнений, сопровождающихся септицемией, вкачестве заместительной терапии при первичном иммунодефиците (врожденнаяагаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия) и вторичном иммунодефиците убольныхмиеломнойрецидивирующимиболезньюинфекциями,иприхроническимлимфолейкозомсврожденнойВИЧ-инфекциисрецидивирующими инфекциями у детей [18, 43].ЛП ИГВВ зарубежного производства применяют в качестве заместительнойтерапиисиндромовагаммаглобулинемияпервичногоииммунодефицитагипогаммаглобулинемия,(врожденнаянеклассифицируемыйвариабельный иммунодефицит, тяжелые комбинированные иммунодефициты,синдром Вискотта-Олдрича); миеломной болезни или хронического лимфоидноголейкоза с тяжелой вторичной гипогаммаглобулинемией и рецидивирующимиинфекциями; детей с врожденной ВИЧ-инфекцией и рецидивирующимиинфекциями.Вкачествеиммуномодулирующейтерапииидиопатическойтромбоцитопенической пурпуры у взрослых и детей с высоким рискомкровотечения или перед хирургическим вмешательством для корректировкиколичестватромбоцитов;синдромаГийена-БарреиболезниКавасаки;хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии; аллогеннойтрансплантации костного мозга [18, 42, 61, 102, 143].Большинство схем лечения предусматривает неоднократное введение этихЛП в больших объемах.На территории РФ в период с 2012 по 2017 гг.
проводятся, либо завершеныклинические исследования различных фаз (II и III) с целью расширения областиприменения ЛП ИГВВ (исследуемые области: неврология, гематология) [18].Также стоит отметить тот факт, что все исследования проводятся за счет средствзарубежных спонсоров.«Стандартные»иммуноглобулины,которыеприменяютсцельюиммуномодулирующей терапии, являются далеко не таковыми. Более того, взависимости от особенностей технологического процесса производства различныеЛП иммуноглобулинов различаются по составу и свойствам, например,18содержанию белка, целостности молекулы IgG, используемым стабилизаторамили рН. Эти факторы могут влиять на переносимость и, следовательно, вконечном итоге могут изменять их терапевтическую эффективность [85].Клинические исследования, анализ эффективности, с точки зрения доказательноймедицины, основанные на стандартных подходах, не всегда применимы к даннойгруппе ЛП и вызывают много споров.Расширение областей применения, на фоне понимания все новых и новыхмеханизмов фармакологического действия ЛП иммуноглобулинов человека,вскоре может качественно изменить представления об этих природных ЛП.Возможно, скоро появятся принципиально новые, узко «специализированные»,более эффективные ЛП, применяемых для лечения тех или иных заболеваний ипрежде всего аутоиммунной природы, в трансплантологии, неврологии, и другихобластях [41].НарядуснеобходимостьюрасширенияноменклатурыЛПИГВВнаправленного действия, важным является необходимость повышения качествавыпускаемых ЛП, зависящего от исходного сырья и технологического процессапроизводства [10].Международные стандарты качества на ЛП ИГВВ предъявляют высокиетребования как вирусной, так и специфической безопасности при условиисохранения терапевтической эффективности.
Специфическая безопасность ЛПИГВВ – это характеристика ЛП, основанная на сравнительном анализе егоэффективности и риска причинения вреда здоровью, связанного с влиянием насистемы гемостаза, калликреин-кининовую и систему комплемента [30].191.2. Нежелательные реакции иммуноглобулинотерапии, связанные свлиянием на систему гемостаза и систему комплементаПроведение иммуноглобулинотерапии может быть связано с рядомнежелательныхреакций, такихкак, активациясистемыкомплемента собразованием анафилатоксинов, активация калликреин-кининовой, плазминовойсистем и системы свертывания крови, изменение реологических свойств крови,инициация внутрисосудистого гемолиза и другие [30, 79, 92, 109]. Под термином«нежелательная реакция» подразумевается непреднамеренная неблагоприятнаяреакция организма, которая может быть связана с применением ЛП [69].ПоказателямиспецифическойбезопасностиЛПИГВВявляются«Антикомплементарная активность», «Анти-А и анти-В гемагглютинины»,«Анти-D антитела», «Активатор прекалликреина» [66, 104].В последние годы, в связи с появлением новых данных о возможныхтромбоэмболическихосложненийиммуноглобулинотерапии,появиласьнастоятельная необходимость определения контаминации ЛП иммуноглобулиновчеловека тромбинообразующими агентами.
В настоящее время основнойрекомендацией международных экспертов является технологическое обоснованиеотсутствия в готовом ЛП прокоагулянтных факторов. Таким образом, технологияизготовления ЛП иммуноглобулинов человека должна обеспечивать отсутствиеэтих факторов, но как показатель качества готового ЛП они не контролируются.ЧастотанежелательныхреакцийпривнутривенномвведенииЛПиммуноглобулинов различна, по данным одних авторов варьирует от 1 до 15 %,составляя в среднем менее 5 % [11]. По другим данным, частота нежелательныхлекарственных реакций колеблется в более широких пределах – от 11 до 43 % [1,70].
Нежелательные реакции могут быть связаны с нарушением режимадозирования или скорости введения, большинство их которых удается избежатьпосле уменьшения скорости введения ЛП или временного прекращения инфузий[10, 105, 113].20ПусковымифактораминежелательныхреакцийнаинфузииЛПиммуноглобулинов, по мнению отечественных и зарубежных авторов, могут бытьспецифически агрегированные и поврежденные при фракционировании молекулыиммуноглобулина, различные комплексы антиген-антитело, формируемые ворганизме при введении ЛП, а также некоторые белковые примеси, вазоактивныеферменты и изогемагглютинины [23, 92, 106, 124].Многочисленные данные свидетельствуют о том, что иммуноглобулины,полученныепромышленнымиантикомплементарнымиметодамисвойствами,чтофракционирования,являетсяоднойобладаютизпричинанафилактических реакций, возникающих при введении их внутривеннымспособом [20, 29, 84, 86].
В то же время применение ЛП для внутривенноговведения в лечебной практике более целесообразно, т.к. оно значительнорасширяет возможности лечения путем использования увеличенной дозировкиЛП и немедленного его действия.Проспективныенаблюдательные10-летниеисследования(вобщейсложности 6357 пациентов всех возрастов получили 92958 инфузий ЛП ИГВВ),проведенные Debes и соавт. (2007) свидетельствовали о том, что частотавозникновения нежелательных реакций несколько различалась в зависимости отпоказаний. Так, например, у пациентов с первичным иммунодефицитомнежелательные реакции возникали в 8,3 % случаев и в 0,5 % инфузий, а упациентов с вторичным иммунодефицитом нежелательные реакции возникали у5,0 % пациентов и в 0,62 % инфузий. Чаще всего наблюдались случаи озноба, заними по частоте встречаемости следовали лихорадка, головная боль, тошнота иприливы.
Типы нежелательных реакций различались в зависимости от показаний,так, озноб отмечался в основном у пациентов с вторичным иммунодефицитом, аголовная боль – у пациентов с первичным иммунодефицитом и аутоиммуннымизаболеваниями, включая пациентов с идиопатической тромбоцитопеническойпурпурой. Общая частота развития нежелательных реакций составляет 0,35 %[85].211.3. Активация системы комплемента как механизм реализацииэффективности и безопасности иммуноглобулинотерапииСистема комплемента – один из важнейших факторов иммунной защитыорганизма и осуществляет: «запуск» и усиление воспалительных реакций;привлечение фагоцитов путем хемотаксиса; выведение иммунных комплексов;клеточную активацию; прямую деструкцию (киллинг) микроорганизмов; участиев продукции антител [44].Системакомплементапредставляетсобойнаборболеечем20сывороточных белков, активация которых происходит в результате каскадареакций ограниченного протеолиза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
