Диссертация (1141376)
Текст из файла
ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университетимени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации иФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНа правах рукописиКРИВЫХ МАКСИМ АНДРЕЕВИЧРАЗРАБОТКА СТАНДАРТНОГО ОБРАЗЦА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯАНТИКОМПЛЕМЕНТАРНОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВИММУНОГЛОБУЛИНОВ ЧЕЛОВЕКА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГОВВЕДЕНИЯ14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияДиссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наукНАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:доктор фармацевтических наук,профессор Н.Д.
БунятянНАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:кандидат медицинских наукО.Г. КорниловаМосква – 20162ОГЛАВЛЕНИЕСписок сокращений ……………………………………………………………5Введение …………………………………………………………………………..6Глава 1. Обзор литературы …………………………………………………….141.1. Номенклатура лекарственных препаратов иммуноглобулинов человекадля внутривенного введения ……………………………………………………1.2. Нежелательныереакциииммуноглобулинотерапии,связанные14свлиянием на систему гемостаза и систему комплемента ………………………1.3.
Активациясистемыкомплементакакмеханизмреализацииэффективности и безопасности иммуноглобулинотерапии …………………...1.4. Антикомплементарнаяактивность–параметр1921специфическойбезопасности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека длявнутривенного введения ………………………………………………………….1.5. Анализлекарственныхсовременногосостоянияпрепаратовпроблемыиммуноглобулинов27стандартизациичеловекапоантикомплементарной активности ………………………………………………35Выводы из обзора литературы ………………………………………………...40Глава 2. Материалы и методы исследования ………………………………..412.1.
Материалы ……………………………………………………………………412.2. Методы ………………………………………………………………………..45Глава 3. Разработкастандартногообразцадляопределенияантикомплементарной активности ....................................................................3.1. Стандартизацияметодикиопределения60антикомплементарнойактивности …………………………………………………………………………603.1.1. Изучение влияния компонентов гемолитической системы и исходногозначения рН лекарственных препаратов иммуноглобулина на результатопределения антикомплементарной активности ………………………………..603.1.2.
Изучение влияния комплемента морских свинок на результатопределения антикомплементарной активности ………………………………..6333.1.3. Оценка возможности использования желатин-солевого раствора вкачестве альтернативы желатин-барбиталового буферного раствора ………..3.2. Валидацияоптимизированнойметодики68определенияантикомплементарной активности ………………………………………………703.3. Определение требований к стандартному образцу для определенияантикомплементарной активности ………………………………………………3.4. Выборкандидатавстандартныйобразецдля80определенияантикомплементарной активности ........................................................................813.4.1.
Изучение возможности использования лекарственных препаратовиммуноглобулинов человека для внутривенного введения в качествекандидата в стандартный образец для определения антикомплементарнойактивности …………………………………………………………………………823.4.2. Изучение возможности использования лекарственных препаратовиммуноглобулинов человека для внутримышечного введения в качествекандидата в стандартный образец для определения антикомплементарнойактивности …………………………………………………………………………833.4.3.
Изучение возможности использования подвергшихся нагреваниюлекарственныхкандидатавпрепаратовиммуноглобулиновположительныйконтрольчеловекастандартноговкачествеобразцадляопределения антикомплементарной активности ………………………………..853.5 Получение стандартного образца для определения антикомплементарнойактивности …………………………………………………………………………88Выводы по главе 3 ……………………………………………………………….88Глава 4. Аттестациястандартногообразцадляопределенияантикомплементарной активности ……………………………………………904.1.
Установление значений аттестуемой характеристики стандартногообразца и ее неопределенности (погрешности) ………………………………..904.2. Изучение стабильности стандартного образца и установление срокагодности ……………………………………………………………………………93Выводы по главе 4 ……………………………………………………………….984Заключение ……………………………………………………………………….99Общие выводы …………………………………………………………………..101Список литературы ……………………………………………………………... 103Приложения ……………………………………………………………………….120Благодарности ……………………………………………………………………..
1335СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАКА – антикомплементарная активностьВОЗ – Всемирная организация здравоохраненияВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматографияГОСТ – Государственный стандартГФ – Государственная фармакопеяЕФ – Европейская фармакопеяИГВВ – иммуноглобулины человека для внутривенного введенияИГВМ – иммуноглобулины человека для внутримышечного введенияИЛП – иммунобиологический лекарственный препаратЖББР – желатин-барбиталовый буферный растворЖСР – желатин-солевой растворЛП – лекарственный препаратМУК – методические указанияОСО – отраслевой стандартный образецОФС – общая фармакопейная статьяСО – стандартный образецРСК – реакция связывания комплементаРФ – Российская ФедерацияФЗ – федеральный законФС – фармакопейная статьяACA (Anticomplementary activity) – антикомплементарная активностьBRP (Biological Reference Preparation) – биологический референс-препаратСН50 – единица гемолитической активности комплементаIgA – иммуноглобулины класса АIgG – иммуноглобулины класса GIgG1, 2, 3, 4 – подклассы иммуноглобулина GIgM – иммуноглобулины класса М6ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияЛекарственныепрепараты(ЛП)иммуноглобулиновчеловекадлявнутривенного введения (ИГВВ) являются неотъемлемой частью схем терапиииммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний, а также широкоиспользуются для профилактики и лечения вирусных и бактериальных инфекций[Анастасиев В.В., 1997, Шарыгин С.Л., 1997, Radosevich M.
et al., 2010]. К ЛПИГВВ предъявляются высокие требования специфической безопасности приусловиисохранениятерапевтическойэффективности.Специфическаябезопасность ЛП ИГВВ является характеристикой препарата, основанной насравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью,связанного с влиянием на системы гемостаза, калликреин-кининовую и системукомплемента.Одним из аспектов побочного действия ЛП ИГВВ является спонтаннаяактивация системы комплемента.
Клинически это проявляется одышкой, дрожьюи в редких случаях реакциями анафилактического и анафилактоидного типа.Указанные реакции обусловлены присутствием в ЛП агрегированных иповрежденных при фракционировании молекул иммуноглобулина, на Fc-участкекоторых происходит спонтанная активация комплемента, что приводит в своюочередь к активации макрофагов и высвобождению вазоактивных субстанций[Bleeker W.K., 1987, Buchacher A. et al., 2010, Анастасиев В.В., 1998]. Показателемспецифической безопасности ЛП ИГВВ, характеризующим указанное побочноедействие, является «Антикомплементарная активность».СогласнорекомендациямэкспертовВсемирнойорганизацииздравоохранения (ВОЗ), все серии ЛП ИГВВ подлежат обязательному испытаниюна антикомплементарную активность [Материалы ВОЗ, 1992], т.к.
ее уровень invitro имеет значение для прогноза возможных нежелательных реакций ЛП in vivo.Антикомплементарная активность (АКА), не превышающая 50 % (чтосоответствует не более 1 СН50/мг белка), позволяет предотвратить возможное7возникновение нежелательных реакций при внутривенных инфузиях ЛПиммуноглобулинов и обеспечить их терапевтическую эффективность.У различных ЛП ИГВВ, производимых в мире, существенно различаютсяпоказатели АКА и модификации метода ее определения, кроме того, методикасопряжена с рядом критических параметров [Romer J., 1982, Buchacher A. et al.,2010], связанных с использованием биологических реагентов, таких как,комплемент морских свинок, эритроциты барана и гемолитическая сыворотка.Использованиестандартногообразца(СО)подтверждаетдостоверностьполучаемых результатов в различных диапазонах значений АКА.Степень разработанности темы исследованияВ производстве большинства зарубежных ЛП ИГВВ для стандартизацииметодик контроля готового ЛП применяются международные СО.
В настоящеевремя в мировой практике применяют СО иммуноглобулина человека BRPсерия 1 (Y0001504), который является СО Европейской фармакопеи (ЕФ)[Sandberg E., 1996, Sandberg E. et al., 2001, 2006, 2012]. ВОЗ настоятельнорекомендует использование национальных (отечественных) СО [Материалы ВОЗ,2011]. В Российской Федерации исследования по разработке национального СОдля определения АКА отсутствуют.Использование национальных СО более целесообразно с экономическойточки зрения для производства и оценки качества при подтверждениисоответствия требованиям нормативной документации.
Кроме того, указанныеСОмогутприменятьсявышеизложеннымдляразработкааттестацииСОдляСОпредприятия.определенияАКАВсвязиспредставляетзначительный научный и практический интерес.Цель исследованияРазработка стандартного образца для определения антикомплементарнойактивности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения.8Задачи исследования:1. Провестинаучныйанализсовременногосостоянияпроблемыстандартизации лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека поантикомплементарной активности.2. Стандартизоватьметодикуопределенияантикомплементарнойактивности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения,используемуюотечественнымипроизводителями,иразработатьобщуюфармакопейную статью.3. Определитьтребованиякстандартномуобразцудляопределенияантикомплементарной активности.4.
Обосновать выбор кандидата и получить стандартный образец дляопределения антикомплементарной активности.5. Провестиаттестациюантикомплементарнойстандартногоактивностииобразцаразработатьдлякомплектопределениянормативно-технической документации на него.Научная новизна результатов исследованияВпервые в Российской Федерации стандартизована методика определенияантикомплементарной активности лекарственных препаратов иммуноглобулиновчеловека для внутривенного введения. Показана необходимость использованияпулированного комплемента морских свинок и возможность примененияжелатин-солевого раствора в стандартизованной методике определения АКА.Впервые в Российской Федерации разработан и аттестован СО для определенияАКА лекарственных препаратов ИГВВ (ОСО 42-28-430).
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
