Диссертация (1141371), страница 23
Текст из файла (страница 23)
// J Clin Psychiatry 2010, 71: 491–496.145128. Trows, S. Analytical Challenges and Regulatory Requirements for Nasal Drug Productsin Europe and the U.S./ Sabrina Trows, Klaus Wuchner, Rene Spycher and HartwigSteckel // Pharmaceutics 2014, 6, 195-219.129. Vanky E., Hellmundt L., Bondesson U., Eksborg S., Lundeberg S. Pharmacokineticsafter a single dose of naloxone administered as a nasal spray in healthy volunteers //Acta Anaesthesiol Scand. 2017 Jul;61(6):636-640. doi: 10.1111/aas.12898.130.
Vilke, G. Assessment for deaths in out-of-hospital heroin overdose patients treated withnaloxone who refuse transport / Vilke, G., Sloane, C., Smith, A. and Chan, T. // AcadEmerg Med 2003, 10: 893–896.131. Volkow, N.D. Medication-assisted therapies—tackling the opioid-overdose epidemic /Volkow, N.D., Frieden, T.R., Hyde, P.S., Cha, S.S.
// N. Engl. J. Med. 2014, 370,2063–2066.132. Walley, A. Opioid overdose prevention with intranasal naloxone among people whotake methadone / Walley, A., Doe-Simkins, M., Quinn, E., Pierce, C., Xuan, Z. andOzonoff, A. // J Sub Abuse Treat 2013a, 44: 241–247.133. Walley, A. Opioid overdose rates and implementation of overdose education and nasalnaloxone distribution in Massachusetts: interrupted time series analysis / Walley, A.,Xuan, Z., Hackman, H., Quinn, E., Doe-Simkins, M., Sorensen, A. et al. // BMJ 2013b,346: f174.134. Warner, M., Chen, L., Makuc, D., Anderson, R.
and Miniño, A. (2011) Drug poisoningdeaths in the DP Wermeling http://taw.sagepub.com 31 United States, 1980–2008.NCHS data brief, no. 81. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics.135. Washington N., et al, ‘Determination of baseline human nasal pH and the effect ofintranasally administered buffers’, Int. J. Pharm. 198:139-146 (2000).136. Weber, J.M. Can nebulized naloxone be used safely and effectively by emergencymedical services for suspected opioid overdose? / Weber, J.M., Tataris, K.L., Hoffman,J.D., Aks, S.E., Mycyk, M.B.
// Prehosp. Emerg. Care 2012, 16, 289–292.146137. WeinerS.G., MitchellP.M., TeminE.S., LangloisB.K., DyerK.S.UseofIntranasal Naloxone by Basic Life Support Providers // Prehosp Emerg Care. 2017May-Jun;21(3):322-326. doi: 10.1080/10903127.2017.1282562.138. WermelingD.P.Reviewof naloxone safetyforopioidoverdose:practicalconsiderations for new technology and expanded public access // Ther Adv Drug Saf.2015 Feb;6(1):20-31. doi: 10.1177/2042098614564776.139. Wermeling, D. (2012) A response to the opioid overdose epidemic: naloxone nasalspray. Drug Del Trans Res 3: 63–74.140. Wheeler, E.
Community-based opioid overdose prevention programs providingnaloxone – United States, 2010 / Wheeler, E., Davidson, P. and Jones, T. // MMWR2012, 61(06): 101–105.141. Wunsch, M. Opioid deaths in rural Virginia: A description of the high prevalence ofaccidental fatalities involving prescribed medications / Wunsch, M., Nakamoto, K.,Behonick, G. and Massello, W. // Am J Addict 2009, 18: 5–14.142. WorldHealthOrganization:http://www.who.int.http://www.who.int/substance_abuse/information-sheet/en/URL:147ПРИЛОЖЕНИЕ 1Патент на изобретение148149ПРИЛОЖЕНИЕ 2Акт о внедрении результатов научных достижений150151152ПРИЛОЖЕНИЕ 3Проект нормативного документа на препарат153ПРИЛОЖЕНИЕ 4Лабораторный регламент на производство препарата «Налоксон спрейназальный»154ПРИЛОЖЕНИЕ 5155Выдержка из отчета:«Фармакокинетику препарата Налоксон спрей назальный (ОАО«Мосхимфармпрепараты» им.
Н.А. Семашко») исследовали при однократноминтраназальном введении кроликам в диапазоне доз 0,6÷1,8 мг/кг по показателямконцентрации налоксона в плазме крови. Фармакокинетику референтногопрепарата Налоксон раствор для инъекций 0,4 мг/мл («Варшавскийфармацевтический завод Польфа АО», Польша) изучали при однократномвнутривенном и внутримышечном введении кроликам в дозе 0,6 мг/кг.2.2. Результаты исследованияУровень концентраций налоксона в плазме крови кроликов послеоднократного внутривенного введения препарата Налоксон раствор для инъекцийв дозе 0,6 мг/кг представлены в табл. 2.9, усредненная фармакокинетическаякривая, отражающая динамическое изменение уровня налоксона – на рис.
2.2,репрезентативные хроматограммы – на рис. П20-П28.Таблица 2.9Концентрация налоксона в плазме крови кроликовпосле однократного внутривенного введения препаратаНалоксон раствор для инъекций в дозе 0,6 мг/кгКонцентрация налоксона (нг/мл) через .... минут после введения препарата№02510153045609010200,46 151,81 138,01 100,11 104,85 43,6543,6637,7820179,78 121,31 88,4271,9246,5830,7527,888,9530226,89 147,11 109,30 83,8952,7030,6319,5211,4340172,09 113,94 103,72 60,3741,8328,8822,0418,5250163,75 121,84 76,8266,3646,6627,4627,4215,970Mean188,59 131,20 103,25 76,5358,5232,2728,1018,5325,3717,0423,2615,7826,186,509,4011,39S.D.11,357,6210,407,0611,712,914,205,09S.E.13,4512,9822,5320,6244,7420,1533,4361,48C.V., %1209,218,497,2113,980,007,785,042,2664,87При внутривенном введении раствор налоксона для инъекций через 2 минсредняя концентрация налоксона составляет 188,59 нг/мл.
Далее в течение 20 миннаблюдается быстрое снижение его концентрации, а через 120 мин в плазмеобнаруживаются следовые количества вещества. Проведенный анализ показал, чтоснижение концентрации налоксона носит двухфазный (двухчастевой) характер.Анализ параметров фармакокинетики (табл. 2.12) показал, что несмотря назначительный начальный уровень налоксона (С0 = 240,20 нг/мл), время его156пребывание в крови непродолжительно: MRT = 32,84 мин, Т1/2 = 31,83 мин.Налоксон быстро выводится из организма: ClT = 110,61 мл/мин·кг, Кel = 0,0218 мин-1.Результаты определения концентрации налоксона при внутримышечномвведении представлены в табл. 2.10, усредненная фармакокинетическая кривая –на рис.
2.2, фармакокинетические параметры – в табл. 2.12.Таблица 2.10Концентрация налоксона в плазме крови кроликовпосле однократного внутримышечного введения препаратаНалоксон раствор для инъекций в дозе 0,6 мг/кг№12345MeanS.D.S.E.C.V., %Концентрация налоксона (нг/мл) через .... мин. после введения препарата025101530456090120065,6174,9849,3245,2832,5026,6322,1419,87043,1455,0351,2058,5242,9332,5031,8926,13057,9692,61 100,69 86,4364,9153,56 53,43- 43,8318,25085,60 127,05 85,9482,0979,2553,7340,9931,43027,6544,2861,2667,6366,4067,8551,1932,5521,7355,9922,039,8539,3578,7932,7514,6541,5669,6822,6610,1332,5167,9916,917,5624,8857,2019,008,5033,2246,8516,947,5836,1539,6615,177,5838,2432,6710,004,4730,6223,806,833,9428,68Как видно из приведенных данных, при внутримышечном введенииконцентрация налоксона нарастает в течение первых 5 мин и достигает в даннойточке Сmax, равной 78,79 нг/мл.
В дальнейшем наблюдается двухчастевоеснижение концентрации вещества: к 60 мин его уровень снижается в 2 раза (до39,66 нг/мл), а, начиная с этого момента, наблюдается более продолжительнаявторая фаза элиминации. К 120 мин после инъекции концентрация налоксона вкрови составляет 30 % от его максимально регистрируемого уровня.Фармакокинетические константы, характеризующие скорость выведенияналоксона, при внутримышечном введении значительно отличаются отсоответствующих параметров при внутривенном введении: MRT = 48,83 мин, Т1/2 =70,91 мин, ClT = 77,84 мл/мин·кг, Кel = 0,0098 мин-1 (табл. 2.12). Абсолютнаябиодоступность налоксона при внутримышечном введении очень высокая 101,71 %.Полученные результаты изучения фармакокинетики налоксона приоднократном внутривенном и внутримышечном введении кроликам коррелируют сданными литературы о быстром выведении препарата из организма [20,29,30].Уровни концентраций и фармакокинетические параметры налоксона приинтраназальном введении исследуемого препарата Налоксон спрей назальный157представлены на рис.
2.2 и в табл. 2.11 и 2.12, а репрезентативные хроматограммы –на рис. П29-П38.Таблица 2.11Концентрация налоксона в плазме крови кроликовпосле однократного интраназального введения препаратаНалоксон спрей назальный в различных дозахКонцентрация налоксона (нг/мл) через ….... минут после введения препарата№025101530456090120Доза 0,6 мг/кгMean033,5734,8730,3729,4718,9912,2916,5211,55-Доза 1,2 мг/кг123450000078,4372,7546,0472,4415,4687,87108,3549,9580,6121,4097,85104,1467,7530,1377,8081,0757,4675,1331,0658,1652,7536,9645,4521,5330,0838,8217,6523,8120,6018,6022,1512,1315,6912,40712,959,987,5611,3410,5111,050,000,009,236,43MeanS.D.S.E.C.V.,%057,0226,4211,8446,3369,6434,1515,3149,0574,9733,8516,9245,1564,5020,819,3332,2642,9714,396,4533,4926,198,433,7832,2016,204,251,9126,2610,471,980,8918,885,345,152,3196,34Доза 1,8 мг/кг123450000032,9813,2093,0345,21131,9264,5231,24127,9891,29126,6755,9064,38129,8573,07113,8553,0159,0389,0977,96118,9832,9922,6859,1440,5156,8815,6015,1222,0324,2230,7610,858,5123,4717,7820,315,128,1310,8212,9311,903,060,005,6410,548,88MeanS.D.S.E.C.V.,%063,2748,3521,6776,4188,3441,4618,5946,9487,4132,5214,5837,2079,6126,3311,8033,0842,4415,586,9836,7121,556,502,9130,1616,186,322,8439,089,783,161,4232,315,624,271,9175,95158200180Концентрация, нг/мл1601401201008060402000102030405060708090100110120Время, мин12345Рис.
2.2. Фармакокинетические кривые налоксона после внутривенного (1)и внутримышечного (2) введения препарата Налоксон раствор для инъекций вдозе 0,6 мг/кг и интраназального введения препарата Налоксон спрей назальный1% в дозах 0,6 мг/кг (3); 1,2 мг/кг (4) и 1,8 мг/кг (5).Как видно из приведенных данных, при интраназальном введении пикконцентрации налоксона в плазме регистрируется через 5-10 мин и составляет34,87 нг/мл; 74,97 нг/мл и 88,34 нг/мл соответственно для дозы 0,6 мг/кг, 1,2 мг/кги 1,8 мг/кг.Через 30 мин концентрация налоксона снижается почти в 2 раза отмаксимальных значений, а через 120 мин в крови остается 5-7 % налоксона. Приинтраназальном введении кроликам препарата в дозе 0,6 мг/кгфармакокинетическая кривая характеризуется низким уровнем налоксона в крови.При введении препарата в дозах 1,2 мг/кг и 1,8 мг/кг концентрации налоксона вплазме сопоставимы с его уровнем при внутримышечном введении, а последостижения максимальной концентрации – при внутривенном введении.Фармакокинетические кривые налоксона при интраназальном введенииимеют аналогичный профиль, свидетельствующий о быстром всасыванииналоксона в системный кровоток с последующей достаточно быстройэлиминацией из плазмы крови животного.159Основные фармакокинетические параметры, представленные в табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
