Диссертация (1141371), страница 27

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 27)

2, рис. 8).179Таблица 2Влияние налоксона при интраназальном и внутримышечном введении крысамна морфин-индуцированную анальгезию в тесте «tail-flick»Наименование группДозаналоксона,мг/кгИсх.ПБЧ,сек2,610,432,78ПБЧ (сек) и эффект налоксона (%) через . . . мин после введения:15ПБЧ, сек20ИЭ, %ПБЧ, сек35ИЭ, %ПБЧ, сек3,954,636,061Контроль, патология———(морфин, п/к, 10 мг/кг)0,900,951,05113,933,713,641,20,20,519,90,300,200,250,212,99Патология +2,542,672,6521,035,742,3налоксон интраназально0,240,230,280,151,21,22,582,082,041,801,23,047,655,90,170,160,170,073,303,593,333,6120,29,128,10,120,170,430,152,842,702,612,542Патология +1,031,643,60,260,270,220,26налоксон внутримышечно11,22,752,011,981,931,23,049,157,20,230,130,140,13Примечание: 1. Препараты налоксона вводили однократно непосредственно после инъекции морфина.2.

1 – р < 0,05 сравнительно с исходным уровнем.2– р < 0,05 сравнительно с контрольной группой патологии.3. ИЭ, %  эффект.4. Число животных в группе  8.60ИЭ, %ПБЧ, секИЭ, %—8,7610,913,1820,192,411,20,172,2420,144,261,20,342,2920,182,081,20,13—39,956,370,340,458,168,263,772,574,451,473,976,3180Рис. 8. Динамика порога болевой чувствительности крыс в тесте «tail-flick»под влиянием морфина и налоксона при интраназальном (и/н)и внутримышечном (в/м) введении препаратов:- -  - - морфин, 10 мг/кг; подкожно (контроль)—— морфин + налоксон 0,2 мг/кг; и/н—— морфин + налоксон 0,2 мг/кг; в/м—— морфин + налоксон 1,0 мг/кг; и/н—— морфин + налоксон 1,0 мг/кг; в/м—— морфин + налоксон 3,0 мг/кг; и/н—— морфин + налоксон 3,0 мг/кг; в/мНа фоне интраназального введения налоксона в дозе 0,2 мг/кг некотороеморфин-обусловленное повышение ПБЧ животных сохранялось в течение первых 15мин, а в дальнейшем, в отличие от не леченного контроля, величина ПБЧ снижаласьпрактически до исходного уровня (рис.

8). При внутримышечном введении раствораналоксона в то же дозе динамика ПБЧ крыс в целом соответствует описаннойдинамике при интраназальном введении при недостоверной тенденции кнезначительному повышению в период с 20 мин после в/м введения. Вместе с тем, вобеих опытных группах, начиная с 35 мин после введения и до конца периоданаблюдения, ПБЧ был достоверно ниже, чем в не леченном контроле.При повышении дозы налоксона до 1 мг/кг анальгетический эффектморфина устраняется полностью. В отличие от контроля, ПБЧ крыс, получавшихналоксон как интраназально, так и внутримышечно, в течение всего периоданаблюдения не только не превышает исходный уровень, но и имеет тенденцию кснижению.Вцелом,динамиканоцицептивногоответакрыспосле181интраназального введения налоксона в дозе 1 мг/кг полностью соответствуеттаковой после внутримышечного введения препарата в той же дозе (рис.

8).Дальнейшее повышение дозы налоксона до 3 мг/кг при обоих путяхвведения сопровождается не только полной блокадой анальгетического эффектаморфина, но и достоверным снижением ПБЧ животных ниже исходного уровняуже с 15 мин после введения, что сохраняется до 35 мин. К 60 мин после введенияПБЧ крыс несколько возрастает, однако в группе, получавшей налоксонвнутримышечно, достоверное различие с исходным уровнем сохраняется.Динамика ПБЧ крыс после интраназального введения налоксона в дозе 3 мг/кгтакже полностью соответствует таковой после внутримышечного введенияпрепарата в той же дозе (рис. 8).Рис.

9. Динамика ингибирующего эффекта налоксона в отношенииморфин-индуцированной анальгезии при интраназальном (и/н)и внутримышечном (в/м) введении крысам в тесте «tail-flick»:—— морфин + налоксон 0,2 мг/кг; и/н—— морфин + налоксон 1,0 мг/кг; и/н—— морфин + налоксон 3,0 мг/кг; и/н—— морфин + налоксон 0,2 мг/кг; в/м—— морфин + налоксон 1,0 мг/кг; в/м—— морфин + налоксон 3,0 мг/кг; в/мТаким образом, ингибирующий эффект налоксона при интраназальномвведении характеризуется четко выраженной дозозависимостью (рис. 9), при этомколичественная динамика этого эффекта соответствует активности налоксона привнутримышечном введении, подтверждая данные литературы о высокойбиодоступности налоксона у крыс при интраназальном введении [70].182СредняяэффективнаядозапрепаратаНалоксонспрейназальный,рассчитанная на основе величин ингибирующего эффекта налоксона через 20 минпосле введения, составила 2,2 (0,73,8) мг/кг, не отличаясь достоверно от ЭД50препарата Налоксон раствор для инъекций – 2,1 (0,14,0).Полученные результаты соответствуют также данным литературы одиапазоне эффективных доз налоксона в устранении морфин-индуцированнойанальгезии в тесте «tail-flick» [32,33,46].Суммарный ингибирующий эффект препарата Налоксон спрей назальный,рассчитанный как площадь под кривой «эффект-время» (рис.

9), составил для доз0,2 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг, соответственно 1798,25, 2812,25 и 3371,0 (%мин),что соответствует данным показателям для препарата Налоксон раствор дляинъекций: 2075,5, 2837,8 и 3390,8 (%мин), соответственно.Дозозависимостьинтраназальном,такингибирующегоиприэффектавнутримышечномналоксонавведениикакприхарактеризуетсянасыщением в дозах выше 1 мг/кг, о чем свидетельствует нелинейный характерзависимости «доза-эффект», обусловленный, вероятно, лимитированием скоростивсасывания действующего вещества из места введения (рис. 10).Рис.

10. Дозозависимость суммарного ингибирующего эффекта налоксонав отношении морфин-индуцированной анальгезии при интраназальном (——)и внутримышечном (——) введении крысам в тесте «tail-flick».Это подтверждается и характером зависимости уровня концентрацииналоксона в плазме крови кроликов после однократного интраназального183введения налоксона в дозах 0,6-1,8 мг, которая также характеризуетсянасыщениемвдозахвыше1,2мг,чтобылоустановленовходефармакокинетического изучения препарата Налоксон спрей назальный (см.«Отчет о сравнительном исследовании фармакокинетики препарата Налоксонспрей назальный и зарегистрированного препарата Налоксон раствор дляинъекций 0,4 мг/мл»).Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, чтопрепарат Налоксон спрей назальный выраженно и дозозависимо ингибируетанальгетический эффект морфина и по количественному антиморфиновомудействию соответствует активности препарата сравнения Налоксон раствор дляинъекций 0,4 мг/мл при его внутримышечном введении.Результатыизученияспецифическойфармакологическойактивностипрепарата Налоксон спрей назальный (ОАО «Мосхимфармпрепараты» им.

Н.А.Семашко») свидетельствуют о том, что разработанный препарат обладаетхарактерным для налоксона антагонизмом в отношении фармакологических(седативного, анальгетического) эффектов морфина. По степени выраженностиспецифическойфармакологическойактивностиразработанныйпрепаратНалоксон спрей назальный в целом соответствует препарату сравнения Налоксонраствор для инъекций 0,4 мг/мл при тенденции в сторону несколько болеевысокой активности инъекционного препарата.ЗАКЛЮЧЕНИЕНастоящий отчет содержит материалы сравнительного доклиническогофармакологического исследования препарата Налоксон спрей назальный (ОАО«Мосхимфармпрепараты» им.

Н.А. Семашко») и зарегистрированного в Россиипрепарата Налоксон раствор для инъекций 0,4 мг/мл (АО «Варшавскийфармацевтический завод Польфа», Польша).Цельюнастоящейработыявилосьсравнительноеисследованиеспецифической фармакологической активности препарата Налоксон спрейназальный при интраназальном введении по сравнению с препаратом Налоксонраствордляинъекций0,4мг/млэкспериментальным животным (крысам).привнутримышечномвведении184Специфическая фармакологическая активность сравниваемых препаратовналоксона изучена по влиянию на фармако-токсикологические эффекты морфинав двух сериях опытов: по устранению токсического седативного (депримирующего) действияморфина на показатели функционального состояния центральной нервнойсистемы у крыс в тесте «открытое поле»; по устранению анальгетического эффекта морфина при термоболевомраздражении у крыс в тесте «tail-flick».Объектом исследования являлись лабораторные образцы препарата Налоксонспрей назальный (сер.

140611) следующего состава (в 1 г): налоксона гидрохлорида –10 мг; вспомогательные вещества (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400,полоксамер 407, кислота лимонная моногидрат, вода очищенная).В качестве препарата сравнения использовали Налоксон раствор дляинъекций 0,4 мг/мл (АО «Варшавский фармацевтический завод Польфа», Польша;сер. 01BZ0908, годен до 09.2012 г.) следующего состава (на 1 мл): налоксонагидрохлорида - 0,4 мг; вспомогательные вещества (хлористый натрий; кислотахлористоводородная, вода для инъекций; рН=3,3).Установлено, что в тесте «открытое поле» однократное интраназальноевведение препарата Налоксон спрей назальный и однократное внутримышечноевведение препарата сравнения крысам в дозах 0,2 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг (поналоксона гидрохлориду), дозозависимо предотвращает морфин-индуцированноеугнетение ЦНС, более эффективно восстанавливая нарушенные поведенческие ивегетативные реакции и в меньшей мере – двигательную активность.

Посравнению с интактным контролем морфин понижал интегральную активностьЦНС крыс в 4,8 раза, тогда как при интраназальном введении налоксона – от 3,6до 1,6 раза, при внутримышечном – от 3,2 до 1,5 раза в зависимости от дозы.Ингибирующие эффекты налоксона в дозах 0,2 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг наморфин-индуцированное угнетение интегральной активности ЦНС составили приинтраназальном введении соответственно 8,5 %, 33,1 % и 53,1 %, а привнутримышечном введении – 12,8 %, 46,5 % и 60,3 %. ЭД50 препарата Налоксонспрей назальный составила 2,6 (1,33,8) мг/кг, что незначительно уступает ЭД50налоксона при внутримышечном введении – 2,0 (0,83,2) мг/кг.185При термоболевом раздражении крыс (тесте «tail-flick») однократноеинтраназальное и внутримышечное введение налоксона в тех же дозахдозозависимо уменьшает вплоть до полного устранения анальгетическое действиеморфина у крыс.

Характеристики

Список файлов диссертации