Диссертация (1141371), страница 26
Текст из файла (страница 26)
2.6) показали, чтоприменение препарата Налоксон спрей назальный не влияет на тестируемыепараметры, характеризующие белковый обмен (содержание общего белка,концентрация альбумина, показатель тимоловой пробы), углеводный обмен(концентрация глюкозы), липидный обмен (концентрация холестерина), а такжеактивность некоторых ферментов (аланин- и аспартатаминотрансфераза).172Таблица 2.6Биохимические показатели сыворотки крови крыспосле субхронического воздействия исследуемого препаратаПоказателиОбщий белок, г/лАльбумин, г/лТимоловая проба, едАлАт, мккат/лАсАт, мккат/лГлюкоза, ммоль/лХолестерин, ммоль/лМочевина, ммоль/лОбщий белок, г/лАльбумин.
г/лТимоловая проба, едАлАт, мккат/лАсАт, мккат/лГлюкоза, ммоль/лХолестерин, ммоль/лМочевина, ммоль/лИнтактныйконтрольСамцы83,82 ± 3,4042,76 ± 2,750,85 ± 0,130,60 ± 0,040,72 ± 0,036,09 ± 0,311,86 ± 0,386,73 ± 0,17Самки76,84 ± 2,4634,50 ± 2,560,74 ± 0,320,40 ± 0,070,46 ± 0,035,26 ± 0,291,78 ± 0,406,89 ± 0,26Налоксон,1 дозаНалоксон,2 доза80,70 ± 4,9445,22 ± 1,281,19 ± 0,370,55 ± 0,050,71 ± 0,076,52 ± 0,401,59 ± 0,276,47 ± 0,2385,41 ± 4,9043,09 ± 1,791,58 ± 0,280,66 ± 0,050,83 ± 0,086,41 ± 0,291,88 ± 0,456,44 ± 0,3878,90 ± 4,6136,43 ± 2,150,50 ± 0,080,39 ± 0,040,46 ± 0,065,85 ± 0,522,02 ± 0,256,72 ± 0,4875,68 ± 0,5035,31 ± 1,650,63 ± 0,290,39 ± 0,030,43 ± 0,075,72 ± 0,382,12 ± 0,356,98 ± 0,49Из данных, представленных в таблице 2.7, следует, что введениеисследуемого препарата не изменяет основных показателей, характеризующихфункциональное состояние почек крыс.
Через 7 суток у животных всехэкспериментальных групп суточный диурез, относительная плотность и рН мочи,содержание мочевины в крови и моче находились в пределах физиологическойнормы для крыс [15]. В моче животных всех групп отсутствовала глюкоза иотмечались следы белка.Таблица 2.7Показатели функционального состояния почек крыспосле субхронического воздействия исследуемого препаратаПоказателиКоличество мочи, млрНУдельная плотностьМочевина мочи, ммоль/лКоличество мочи, млрНУдельная плотностьМочевина мочи, ммоль/лИнтактныйконтрольСамцы3,18 ± 0,736,10 ± 0,101,047 ± 0,005629,2 ± 43,05Самки2,56 ± 0,436,20 ± 0,201,037 ± 0,005692,7 ± 95,69Налоксон,1 дозаНалоксон,2 доза3,62 ± 0,906,10 ± 0,101,047 ± 0,005663,4 ± 27,543,64 ± 0,936,20 ± 0,121,045 ± 0,004612,3 ± 74,742,54 ± 0,776,00 ± 0,001,041 ± 0,004692,3 ± 128,833,32 ± 0,816,10 ± 0,101,039 ± 0,004613,6 ± 36,931732.3.
ВыводыПроведенные исследования по изучению субхронической токсичностипрепарата Налоксон спрей назальный позволяют сделать выводы, что приназальном введении в изученных дозах препарат:– не оказывает токсического влияния на общее состояние, поведение,потребление воды и пищи, массу тела крыс;– не влияет на функциональное состояние центральной нервной системы иэлектрофизиологическую активность миокарда крыс;– не оказывает токсического влияния на показатели периферической крови;– не влияет на белковый обмен (содержание общего белка, концентрацияальбумина, показатель тимоловой пробы), углеводный обмен (концентрацияглюкозы), липидный обмен (концентрация холестерина), а также активностьнекоторых ферментов (аланин- и аспартатаминотрансфераза);– не изменяет показателей, характеризующих функциональное состояниепечени и почек крыс»174ПРИЛОЖЕНИЕ 7175Выдержка из отчета:Устранение токсического седативного эффекта морфинаКак свидетельствуют данные, приведенные на рис.
6 и в табл. 1, однократноеподкожное введение морфина крысам в дозе 100 мг/кг оказывает токсическоеседативное действие на центральную нервную систему крыс, уменьшая числопересечений секторов, характеризующее двигательную активность, количествостоек и умываний, отражающее функциональную активность эмоциональноповеденческой сферы головного мозга, а также количество актов уринаций идефекаций, характеризующее интенсивность вегетативных реакций [11,78].Рис.
6. Угнетение функциональной активности ЦНС крыс на фонеоднократного подкожного введения морфина в дозе 100 мг/кг– интактные– морфинКак видно из представленных данных, сравнительно с группой интактныхживотных (контроль I) число пересеченных секторов на фоне морфина (контрольII) сократилось в 3,9 раза: с 43,1 до 11,0; число стоек и умываний – в 14,9 раза: с14,9 до 1,0; число уринаций и дефекаций – в 3,3 раза: с 3,3 до 1,0. ИнтегральнаяактивностьЦНС,оцениваемаякаксуммаперечисленныхпоказателей,сократилась в 4,8 раза: с 61,3 до 12,9 (рис. 6, табл.
1). Полученные результатысоответствуют данным литературы о периоде седации у крыс под влияниемморфина в дозах выше 10-20 мг/кг как наиболее выраженной фазе еготоксического влияния на ЦНС [34,35,36,37,38,39].176Таблица 1Активность налоксона при интраназальном и внутримышечном введении крысампри морфин-индуцированном угнетении ЦНС в тесте «открытое поле»НаименованиегруппДвигательнаяДозаактивностьналоксона, (пересечение секторов)мг/кгабс.ИЭ, %Поведенческиереакции(стойки, умывания)Вегетатативныереакции(уринация, дефекация)Интактные(контроль I)Патология(морфин, п/к100 мг/кг;контроль II)—43,13,7—14,91,9—3,30,8—абс.61,33,6—11,02,411—1,00,51—1,00,381—12,92,571—Патология +налоксонинтраназально0,21,012,01,113,19,73,61,01,218,787,11,30,5113,026,117,01,318,533,13,096,40,21,02,50,621,30,5165,2Патология +налоксонвнутримышечно21,81,81,212,52,8138,63,61,219,14,713,014,12,4122,45,0126,32,41,233,64,735,547,7абс.ИЭ, %абс.ИЭ, %Суммарнаяактивность13,13,0214,42,825,41,91,210,53,1213,31,9231,768,388,51,60,52,50,413,065,22,60,5269,62Примечание: 1.
Препараты налоксона вводили однократно непосредственно после инъекции морфина.2. 1 – р < 0,05 сравнительно с интактными животными (контролем I).2 р < 0,05 сравнительно с группой патологии (контролем II).3. ИЭ, % ингибирующий эффект.4. Число животных в группе 8.ИЭ, %—28,92,91,235,45,11,242,12,81,253,112,846,560,3177Однократное интраназальное введение препарата налоксона, как ивнутримышечное введение раствора налоксона для инъекций, дозозависимопредотвращаетморфин-индуцированноефункциональноесостояние.ВугнетениебольшейстепениЦНС,нормализуяналоксонвлияетеенавосстановление нарушенных поведенческих и вегетативных реакций, в меньшеймере – на двигательную активность (табл.
1, рис. 7).Согласно данным, приведенным в табл. 1 и на рис. 7, на фонеинтраназального и внутримышечного введения налоксона в дозе 0,2 мг/кгинтегральная активность ЦНС животных составила, соответственно, в среднем,17,0 и 19,1 реакций, что недостоверно выше, чем в контрольной группе нелеченных крыс.Рис. 7. Дозозависимость ингибирующего эффекта налоксонав отношении морфин-индуцированной седации у крыс.При увеличении дозы налоксона до 1 мг/кг интегральная активность ЦНСкрыс возрастала до 28,9 (интраназально) и 35,4 (внутримышечно) реакций, чтодостоверно выше, чем у контрольных не леченных крыс. Увеличение дозыналоксона до 3 мг/кг сопровождалось дальнейшим повышением антиморфиновойэффективности с более выраженной активацией ЦНС – до 38,6 и 42,1 реакций.Достоверных различий в выраженности интегральной активности ЦНСмеждугруппамиживотных,получавшиминалоксонинтраназальнои178внутримышечно, не выявлено.В целом, по сравнению с интактным контролем интегральная активностьЦНС в группе не леченного контроля снижается в 4,8 раза, тогда как приинтраназальном введении налоксона – от 3,6 до 1,6 раза, при внутримышечном –от 3,2 до 1,5 раза в зависимости от дозы.Ингибирующий эффект налоксона при интраназальном введении в дозах 0,2мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг в отношении морфин-индуцированного угнетенияинтегральной активности ЦНС составил соответственно 8,5 %, 33,1 % и 53,1 %, апри внутримышечном введении в тех же дозах – 12,8 %, 46,5 % и 60,3 % (табл.
1).Средняяэффективнаядоза(ЭД50)налоксонагидрохлоридаприинтраназальном введении составила 2,6 (1,33,8) мг/кг, что незначительно уступаетЭД50 налоксона гидрохлорида при внутримышечном введении – 2,0 (0,83,2) мг/кг.Полученные результаты свидетельствуют, что препарат Налоксон спрейназальный при интраназальном введении дозозависимо купирует токсическийэффект морфина в отношении ЦНС, в целом соответствуя активности препаратасравнения Налоксон раствор для инъекций 0,4 мг/кг (при тенденции в сторонунесколько более высокой активности инъекционного препарата).Устранение анальгетического эффекта морфинаТермоболевое раздражение хвоста крыс сопровождается развитием болевойреакции, которая проявляется в отдергивании крысой хвоста из теплового фокусас периодом безболезненного удержания хвоста в фокусе 1,7-3,9 сек.В контрольной группе не леченных крыс однократное подкожное введениеморфинавдозе10мг/кгоказываетмощныйбыстроразвивающийсяанальгетический эффект, что выражается в достоверном увеличении времениудержания хвоста в тепловом фокусе, то есть в возрастании ПБЧ (табл.
2, рис. 8).Так, уже через 15 мин после введения морфина ПБЧ крыс увеличивался с 2,61 сек(исходный уровень) до 3,95 сек, к 20 мин – до 4,63 сек, к 35 мин – 6,06 сек, к 60мин – 8,76 сек.Интраназальное введение налоксона устраняет анальгетический эффектморфина, дозозависимо предотвращая повышение ПБЧ крыс (табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
