Диссертация (1141368), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Коррекция вкуса полученных образцов ППГ нимесулида на основепроизводных акриловой кислотыКоррекция вкуса пероральных ЛФ является важной составляющей ихразработки, так как позволяет в дальнейшем повысить комплаетность лечения ЛП.Органолептические свойства ЛП оцениваются комплексно и представляютсобой комбинацию вкусовых ощущений, запаха и консистенции. Для коррекциивкуса ЛП применяется ряд методов: технологические (добавление корригентоввкуса и запаха, микрокапсулирование, нанесение оболочек и др.), химические(комплексообразование молекул ЛВ с молекулами агента, который блокируетнежелательный вкус, применение в форме пролекарства и др.) и физическиеметоды (перевод ЛВ в нерастворимую форму и др.). Самым простым с точкизрения технологии и одним из самых распространенных методов являетсявведение корригентов вкуса и запаха.В таблице 3.41 приведены органолептические свойства действующих ивспомогательных веществ в составе ЛФ.119Таблица 3.41 Органолептические свойства действующих и вспомогательныхвеществНаименование компонентаНимесулидКПНKollicoat MAE 100 PНатрийкарбоксиметилцеллюлоза(Blanose®)Гидроксимэтилпропилцеллюлоза(Benecel®)Сорбиновая кислотаРастворительВыборкорригентовОрганолептические характеристикиГорький вкус, отсутствие запахаГорький вкус (специфический запах синтетическихполимеров)Нейтральный вкус (специфический запах синтетическихполимеров)Нейтральный вкус (специфический привкус целлюлозы)Нейтральный вкус (специфический привкус целлюлозы)Нейтральный вкус и запахНейтральный вкус и запахвкусапроводилсяисходяизихбезопасности,органолептической индифферентности (отсутствия собственного специфическоговкуса/запаха) и коэффициента сладости SES.
В эксперименте использовали триподсластителя,относящихсякразличныхтипамкорригентовкуса–синтетический сахарозаменитель полиол мальтитол, синтетический интенсивныйподсластитель аспартам и кондитерский сахар.Выбранные корригенты вкуса (табл. 3.42) имеют коэффициенты сладостиотносительно сахарозы (SES), лежащие в широком диапазоне. Таким образом, длядостижения одного и того же органолептического эффекта необходимо различноеколичество подсластителя.
По литературным данным, средняя разрешеннаярабочая концентрация аспартама составляет 0,05%. Учитывая значения SES былирассчитаны рабочие концентрации других подсластителей, относительноаспартама (табл. 3.42).Таблица 3.42 Характеристика выбранных подсластителейНаименованиеАспартамМальтитолКондитерский сахарSES160-2000,65-0,91,0120Срабочая, %0,0514,08,03.8.1. Коррекция органолептический свойств ППГ нимесулида на основеКПН3.8.1.1.
Выбор подсластителяСоставы экспериментальных образцов с различными подслатителями приведеныв таблице 3.43. Корригенты вкуса вводили в виде растворов.Таблица 3.43 Составы экспериментальных образцов гелей на основе КПН сподсластителямиСоставПодсластительАспартамМальтитолКондитерский сахар4.14.24.30,05———14,0———8,03.8.1.2. Агрегативная устойчивостьПосле хранения образцов в течение недели при комнатной температуре, уобразцов состава 4.2 и 4.3 наблюдался синерезис. Аспартам не влиял натсабильность ЛФ и эксперементально установлено отсутсвие влияния нареологические, биофармацевтические и технологические характеристики ЛФ.3.8.1.3.
Выбор корригентов органолептических свойствВ широком смысле, к корригентам органолептических свойств относятподсластители, корригенты куса и запаха. Так как вкус и запах воспринимаютсячеловеком сочетано, следующим этапом стала коррекция запаха готовой ЛФ. Длясоздания оптимальной по органолептическим свойствам фармацевтическойкомпозиции в состав ППГ добавляли также корригенты запаха ванилин иароматизатор «Апельсин» в концентрациях, не оказывающих влияния наагрегативную стабильность.
Составы образцов представлены в табл. 3.44. Вкусоценивали органолептическим методом А.И. Тенцовой. Из полученных данныхвыводили индекс вкуса, как среднеарифметическое от всех показателей. Болеевысокий числовой индекс говорит о лучшем маскирующем потенциалекорригента. Полученные результаты приведены в таблице 3.44.121Таблица 3.44 Составы экспериментальных образцов гелей на основе КПН скоррегентами вкуса и запахаСоставВВ, %АспартамВанилинАроматизатор «Апельсин»4.44.54.60,05——0,050,1—0,05—0,01Таблица 3.45 Оценка вкуса органолептическим методом ТенцовойпоказательСладость№ образцаНаличиепослевкусияХарактерпослевкусиячисловой индекс4,64,04,84,24,54,44.44.54.64,13,84,4Вкус в целом4,24,24,8Таким образом, для коррекции органолептических свойств ППГ нимесулида наоснове КПН была выбрана композиция корригентов вкуса и запаха аспартам иароматизатор «Апельсин» в концентрациях 0,05 и 0,01% соответственно.3.8.2.
Коррекция органолептический свойств ППГ нимесулида на основеKollicoat MAE 100 PКорригенты в состав ЛФ вводили в виде раствора. Оптимальные составы ППГнимесулида на основе Kollicoat MAE 100 P не отличаются друг от друга поорганолептическим свойствам, поэтому коррекцию их вкуса проводилисовместно. Ранее (главы 3.3.5.3, 3.4.5.3) было установлено, что разработанныесоставы пероральных гелей нимесулида на основе Kollicoat и КПН обладаютсхожей агрегативной устойчивостью. Таким образом, на основании проведенныхэкспериментов, для коррекции органолептических свойств пероральных гелей наоснове Kollicoat был выбран синтетический сахарозаменитель аспартам вконцентрации 0,05%.3.8.2.1.
Выбор корригентов органолептических свойствСоставыобразцовпредставленывтабл.3.46.Вкусоценивалиорганолептическим методом А.И. Тенцовой. Из полученных данных выводили122индекс вкуса, как среднеарифметическое от всех показателей. Более высокийчисловой индекс говорит о лучше маскирующем потенциале корригента.Полученные результаты приведены в таблице 3.46Таблица 3.46 Составы экспериментальных образцов гелей на основе KollicoatMAE 100 P с подсластителямиСоставВВ, %АспартамВанилинАроматизатор «Апельсин»5.15.25.30,05——0,050,1—0,05—0,01Таблица 3.47 Оценка вкуса органолептическим методом ТенцовойпоказательСладость№ образцаНаличиепослевкусиячисловой индекс4,74,34,94,74,54,65.15.25.3Характерпослевкусия4,24,03,9Вкус в целом4,34,14,0Таким образом, для коррекции органолептических свойств ППГ нимесулида наоснове Kollicoat был выбран корригент вкуса аспартам в концентрации 0,05%.Эксперементально установлено, что аспартам не оказывает влияние натехнологические, реологические и биофармацевтические характеристики ЛФ.3.9.
Определение сроков годности экспериментальных образцов ППГнимесулидаОдним из важнейших показателей качества ЛФ является ее стабильность прихранении.ОкончательныйвыборсоставаППГнимесулидапроводилипосредством изучения стабильности трех отобранных образцов гелей методомускоренного старения.На основании проведенных исследований были разработаны составы ППГнимесулида, оптимальных по своим биофармацевтическим, технологическим иреологическим характеристикам (табл. 3.48).Согласно ОФС 1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств» образцысоставов ППГ нимесулида хранили во флаконах темного стекла массой 250,0 притемпературе 40ºС, относительная влажность воздуха 15%. Для определения123стабильности биофармацевтических характеристик ЛП, их оценивали попоказателям качества: описание, подлинность, посторонние примеси, размерчастиц, рН водного извлечения, пластическая вязкость, предел текучести, тест«Растворение», масса содержимого упаковки, однородность дозирования.
Всоответствии с ОФС ЛП контролировали через каждые 19 суток, чтосоответствует 6 месяцам хранения при температуре 20ºС.Таблица 3.48 Составы ППГ нимесулида, выбранные для определения сроковгодностиСостав 1Состав 2Состав 3Нимесулид 1,0 гНимесулид 1,0 гНимесулид 1,0 гКПН 2,0 гKollicoat MAE 100 P 10,0 гKollicoat MAE 100 P 10,0 гГидроксипропилметилцеллГидроксипропилметилцеллНатрийюлоза Benecel® 2,0 гюлоза Benecel® 2,0 гкарбоксиметилцеллюлозаАспартам 0,05 гАспартам 0,05 гBlanose® 2,0 гАроматизатор «Апельсин» Сорбиновая кислота 0,05 гАспартам 0,05 г0,01 гКалий фосфатный буферный Сорбиновая кислота 0,05 гСорбиновая кислота 0,05 граствор рН 75, до 100,0 гКалий фосфатный буферныйКалий фосфатный буферныйраствор рН 75, до 100,0 граствор рН 75, до 100,0 гИсследования проводились для трех серий каждого препарата.
В таблицах 3.493.51 представлены средние данные шести измерений. Из полученныхэкспериментальных данных следует, что образцы состава КПН 2,0% Benecel®2,0% и Kollicoat 10,0% Blanose® 2,0% теряют свою стабильность по показателюкачества реологические характеристики после хранения в течение 28 сутокхранения методом ускоренного старения, что эквивалентно 9 месяцам хранения внормальных условиях. Состав ППГ нимесулида Kollicoat 10,0% Benecel® 2,0%является стабильным по всем показателям качества в течение срока эксперимента,эквивалентного одному году хранения при нормальных условиях.
Таким образом,по результатам исследования стабильности разработанных оптимальных составовметодом ускоренного старения, образец состава Kollicoat 10,0% Benecel® 2,0%показал наибольшую стабильность и был выбран окончательным составом ППГнимесулида.124Таблица 3.49. Исследование стабильности пролонгированного геля нимесулида состава КПН 2,0% Benecel® 2,0% впроцессе хранения при температуре 40ºСВначалеэкспериментаПоказатели качестваОписаниеПодлинностьрНводногоизвлеченияВязкостьРастворениеСроки экспериментальногонормальных условиях, месСерия 1010513хранения,соответствующиеСерия 1020513хранениювСерия 1030513612612612Гомогенный гель от молочно-белого до желтоватооранжевого цвета, с запахом апельсина, сладкоговкусаИК-спектр высушенной пленки геля от 400 до 4000см-1 должен соответствовать по характеристическимполосам стандарту нимесулидаОпределяют методом ВЭЖХ с УФ-детектированиемпри длине волны 210±2 нм по абсолютному иотносительному временам удерживания в сравнениисо стандартным раствором нимесулидаОпределяютпотенциометрически.Должнонаходиться в диапазоне 5,0-5,5Соответствует-«--«--«--«--«--«-Соответствует-«--«--«--«--«--«-Соответствует-«--«--«--«--«--«-5,18±0,15,17±0,15,17±0,15,18±0,15,16±0,15,18±0,15,16±0,1Пластическая вязкость, определенная по моделиКэссона в диапазоне скоростей сдвига от о до 300 с -1при температуре 40 ºС, должна лежать в диапазоне0,55-0,65 Па·с, предел текучести 12,0-15,5 ПаОпределениепроводятметодомУФспектрофотометрии по степени высвобождениянимесулида из лекарственной формычерез 1, 3, 5ч.:Q1-0-5%Q3-40-60%0,576Па·с0,552±0,050,503±0,050,557±0,050,497±0,050,557±0,050,497±0,0514,9±0,1 Па12,2±0,17,35±0,113,5±0,15,96±0,113,5±0,15,21±0,13,22±1,5%3,34±1,53,69±1,53,29±1,53,75±1,53,34±1,53,81±1,557,54±1,5%57,71±1,557,76±1,557,68±1,557,82±1,557,71±1,557,91±1,5Q5-≥80%92,8±1,5%93,12±1,593,24±1,592,91±1,593,31±1,593,12±1,593,48±1,5±0,05125ВначалеэкспериментаПоказатели качестваМассасодержимогоупаковкиОднородностьдозированияКоличественноеопределениеСроки экспериментальногонормальных условиях, месСерия 1010513Определение проводят на 10 упаковках по разностимасс заполненной и пустой упаковки.
Среднеезначение массы содержимого упаковки не должнобыть менее 95% от указанной массы - 237,5.Количественноеопределениесодержаниянимесулида в каждой единице ЛП проводят методомВЭЖХ. Объем выборки 10. Первый показательприемлемости AV ≤ 15%, Δx±0,15Количественноеопределениесодержаниянимесулида в ЛФ проводят методом ВЭЖХхранения,соответствующиеСерия 1020513хранениювСерия 1030513612612612250,0±0,05249,7±0,05249,5±0,05250,0±0,05249,4±0,05250,0±0,05249,5±0,052,49±0,012,49±0,012,48±0,012,49±0,012,49±0,012,49±0,012,49±0,011,01±0,011,00±0,011,00±0,011,00±0,010,99±0,010,99±0,010,98±0,01Таблица 3.50 Исследование стабильности пролонгированного геля нимесулида состава Kollicoat 10,0% Blanose® 2,0% впроцессе хранения при температуре 40ºСВначалеэкспериментаПоказатели качестваОписаниеПодлинностьГомогенный гель молочно-белого до желтовато-оранжевого цвета,с запахом апельсина, сладкого вкусаИК-спектр высушенной пленки геля от 400 до 4000 см-1 долженсоответствовать по характеристическим полосам стандартунимесулидаОпределяют методом ВЭЖХ с УФ-детектированием при длиневолны 210±2 нм по абсолютному и относительному временамудерживания в сравнении со стандартным раствором нимесулида126Срокиэкспериментальногосоответствующие хранению вусловиях, месхранения,нормальныхСерия3010513612Серия3020513612Серия3030513612Соответствует-«--«--«--«--«--«-Соответствует-«--«--«--«--«--«-Соответствует-«--«--«--«--«--«-ВначалеэкспериментаПоказатели качестварН водного извлеченияОпределяют потенциометрически.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
