Диссертация (1141368), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Вероятно, это связано с недостаточной для 5,0% образца или же94чрезмерной для 15,0% плотностью структуры геля, когда действующее веществоне успевает встраиваться в матрицу. Из образца 2.5 с концентрацией полимера10,0 % через два часа в раствор высвободилось 41,97±2,26% нимесулида, а за 7часов – 87,33±4,08 %. Таким образом, выраженным пролонгированным эффектомобладает образец с концентрацией Kollicoat 10,0 %, которая и принята заоптимальную.Рис. 3.20 Усредненные профили растворения пероральных гелей нимесулида наВысвобождение, %основе Kollicoat различной концентрации1009080706050403020100рН1,2Образец 2.4Образец 2.5Образец 2.603.4.4.рН7,51Изучение234Время, чвлияниятипа567модификаторавязкостинабиофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида наоснове KollicoatСледующим этапом разработки ППГ нимесулида на основе Кollicoat сталэкспериментально обоснованный выбор модификаторов вязкости.
На этом этапеизучали зависимость биофармацевтических характеристик гелей от химическогостроения загустителей.В качестве модификаторов вязкости нами рассматривались различныепроизводные целлюлозы, так как они способны изменять вязкость дисперсий вшироком диапазоне при низкой собственной концентрации и разрешены кпероральному применению.Составы полученных образцов пероральных гелей представлены в таблице3.22.95Таблица 3.22. Составы образцов пероральных гелей нимесулида на Kollicoat10,0%ОбразцыСостав, гKollicoat MAE 100 PBlanose®Benecel®Bonucel®Natrosol®НимесулидСорбиновая кислотаФосфатный буферный раствор рН7,52.72.82.92.1010,02,0———1,00,05До 100,010,0—2,0——1,00,05До 100,010,0——2,0—1,00,05До 100,010,0———2,01,00,05До 100,03.4.4.1.
Определение органолептических свойствПроводилось согласно методике, описанной в главе 2.2.2.1. Все полученныегели представляли собой однородные по составу массы молочно-белого цвета беззапаха, со специфическим вкусом, не подвергались синерезису и ретроградации.3.4.4.2. Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения гелей проводилось согласно методике,описанной в главе 2.2.2.2.
Экспериментальные данные приведены в табл.3.23.Таблица 3.23. Определение рН водного извлечения образцов пероральныхгелей Kollicoat с различными модификаторами вязкостиОбразец2.72.8Значение рН5,65±0,055,58±0,05Образец2.92.10Значение рН5,64±0,055,62±0,05Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что типмодификатора вязкости не оказывает существенного влияния на рН водногоизвлечения перорального геля нимесулида.
Значения рН водного извлечения всехэкспериментальных образцов лежат в диапазоне 5,5 до 5,7.3.4.4.3. Определение агрегативной устойчивостиОпределение агрегативной устойчивости полученных образцов проводилосьсогласно методике, описанной в главе 2.2.2.3. Полученные экспериментальныеданные представлены в таблице 3.24.96Таблица 3.24. Значения коэффициентов кинетической устойчивости образцовперорального геля нимесулида на Kollicoat с различными модификаторамивязкостиОбразцыКкДлительность хранения (сут)2.72.82.92.1017301800,120,110,20,20,140,150,20,230,150,150,240,360,20,250,390,45Как видно из табл. 3.24, все образцы гелей являются стабильными при хранениив нормальных условиях в течение полугода.3.4.4.4.
Реологические характеристикиРеологическиехарактеристикиисследуемыхобразцовизучалисьвсоответствии с методикой, описанной в 2.2.2.4. На реограммах (рис. 3.21-3.22) вдвухдиапазонахскоростейсдвиганаблюдаетсяпрямаякорреляцияреологического поведения образцов пероральных гелей с использованием вкачестве модификаторов вязкости различных производных целлюлозы среограммой гелей чистых соответствующих производных целлюлозы (рис. 3.15).Таким образом, матрицеобразователь Kollicoat MAE 100 P не изменяет характертечения образцов, а лишь увеличивает их вязкость.Рисунок 3.21 Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвига0-300с-1Kollicoat 10,0%4Образец 2.10330,3660,3290,28150,2120,24180,16210,12240,08300270,04300270,04240,08210,12Образец 2.7180,160150,2Образец 2.8120,24190,28Образец 2.960,32230,36η [Па*с]5γ [с-1]97Рисунок 3.22 Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвига0-10с-1Kollicoat 10,0%12η [Па*с]108Образец 2.106Образец 2.94Образец 2.82Образец 2.703,284,245,26,167,128,089,0410γ [с-1]По данным таблицы 3.25, пластическая вязкость изучаемых образцов лежит вдиапазоне от 0,16 до 0,393 и не имеет корреляции с соответствующими значенияпредела текучести.
Оптимальным по обоим реологическим показателям,рассчитанным по модели Кэссона является образец 2.8, имеющий среднеезначение вязкости и максимальное значение предела текучести.Таблица 3.25. Значения пластической вязкости и пределов текучестиэкспериментальных образцовСостав 2.7Состав 2.8Состав 2.9Состав 2.10Пластическая вязкость, Па·с0,6720,5810,3930,160Предел текучести, Па5,1423,211,69,53.4.4.5. Тест «Растворение»Тест «Растворение» для образцов перорального геля нимесулида проводили пометодике, описанной в 2.2.2.4.Усредненные профили растворения образцов представлены на рис.3.22.Таблица 3.26 Результаты теста «Растворение» для образцов пероральных гелейнимесулидаОбразец 2.7x1 2,112,012,92 27,68̅2,3425,17Образец 2.8σ2, σ,RSD%0,23770,475419,9877,63x1,982,22,4540,2̅2,2141,97Образец 2.9σ2, σ,RSD%0,050,1110,643,61̅x2,532,892,5959,66982,6757,74Образец 2.10σ2, σ,RSD%0,030,077,2218,20x2,783,073,0927,29̅2,9829,61σ2, σ,RSD%0,030,065,826,72Образец 2.7̅x22,21Образец 2.8σ2, σ,RSD%15,259,9725,623 39,6843,7420,6541,319,3948,6555,911,993,982,5256,7166,545,8811,763,6464,5272,593,867,722,7072,2377,3980,9753,0554,852,55,012,9867,8966,2464,2575,233,396,792,7876,375,1310,272,964,639,262,6981,7979,5486,8281,8993,2885,1383,286,1912,392,92100,399,7898,5699,897,5715,153,361,072,141,0310019,7639,534,4432,6265,256,5498,399,898,8799,898,849,6711,0322,076,6962,274,969,933,5773,423,326,652,4873,963,326,652,3272,2121,5743,156,4350,8964,8361,2175,4372,9671,8717,2934,584,0697,187,33σ2, σ,RSD%13,458,7560,77104,598,0952,21̅45,9195,6180,9779,8787,96σ2, σ, xRSD%36,41 32,417,3929,13100,478,9884,8652,85Образец 2.1084,1574,970,837 81,2551,87̅x60,7166,5869,236 74,7144,01σ2, σ,RSD%7,224,5252,4354,285 65,87̅41,6542,894 56,74xОбразец 2.971,8673,0175,3798,417,2934,584,0974,5675,2166,86Результаты, представленные на рисунке 3.23 наглядно демонстрируют, чтообразец 2.9 не обладает пролонгированным действием – через 3 часа в средурастворения переходит 85,13±6,22 % ЛВ.99Рисунок 3.23 Усредненные профили растворения пероральных гелейВысвобождение, %нимесулида на основе Kollicoat с различными модификаторами вязкости1009080706050403020100рН1,2рН7,5Образец 2.7Образец 2.8Образец 2.9Образец 2.1001234567 Время, чВысвобождение из образца 2.10 существенно снижено, через пять часов отначала эксперимента в растворе находится 73,42±4,56% нимесулида.
Начиная спятого часа теста, профиль растворения для данного образца выходит на плато.Таким образом, высвобождение действующего вещества идет из данного образцане достаточно полно.Профиль растворения образца 2.8 характеризует резкий скачок концентрациинимесулида, переходящего из ЛФ в раствор за первый час растворения вфосфатном буферном растворе с рН 7,5. Дальнейшее нарастание концентрациидействующего вещества в растворе, однако, идет плавно и к пятому часуэксперимента достигает 76,37±5,66%, к шестому – 81,79±6,88%, к седьмому –87,33±6,56% соответственно.Концентрация нимесулида, переходящего в фосфатный буферный раствор с рН7,5 из образца 2.7, имеет тенденцию к плавному росту. На шестом часурастворения концентрация действующего вещества в растворе составляет72,59±4,91%, к седьмому часу – достигает 79,87,0±5,38%.Таким образом, оптимальными профилями высвобождения дляППГнимесулида обладают образцы 2.7 и 2.8 составов Kollicoat 10,0% / Blanose® 2,0%и Kollicoat 10,0% / Benecel® 2,0% соответственно.1003.5.
Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основередкосшитых акриловых полимеровРедкосшитые акриловые полимеры (карбомеры или карбополы) в настоящеевремя находят очень широкое применение в технологии мягких лекарственныхформ. Более 70% всех препаратов в ЛФ «гели» производятся на основе этихполимеров [29, 96, 101, 115].Для разработки состава и технологии ППГ нимесулида нами был использованкарбополы фирмы Lubrizol, разрешенные к пероральному применению.В отличие от других объектов исследования, Carbopol 974 Р и Carbopol 971 Рявляютсяхорошоизвестнымиполимерами,применяемымивкачествегелеобразователей, поэтому их дополнительное изучение не проводили.Carbopol 974 Р и Carbopol 971 Р относятся к плотно сшитым и слабо сшитымкарбомерам соответственно.
Высвобождение из ЛФ на основе различныхкарбомеров зависит не столько от вязкости создаваемой ими структуры, сколькоот химического состава. Известно, что слабо сшитые карбомеры имеюттенденцию быть более эффективными в модифицированном высвобождении, чемплотно сшитые [64, 101].Carbopol971Рприменяетсявтехнологиитаблетокдлясозданияпролонгированных пероральных ЛФ.Из экспериментальных данных [64] известно о комбинировании полимеровCarbopol 974 Р и Carbopol 971 Р в пероральных ЛФ для достижения оптимальныхпараметров высвобождения действующего вещества.3.5.1.
Разработка технологии ППГ нимесулида на основе Carbopol 974 Р иCarbopol 971 РТехнология получения гелей на основе карбополов включает в себя две стадии– набухание полимера в воде и загущение дисперсии 1 мл 0,1 H щелочи приперемешивании. Нимесулид вводили в состав уже готового геля по типусуспензии при тщательном перемешивании.Составы гелей нимесулида на основе карбопола представлены в табл.3.27.101Таблица 3.27 Составы пероральных гелей нимесулида на основе карбополовОбразецСостав, гCarbopol 974 PCarbopol 971 PНимесулидСорбиновая кислотаВода очищенная3.13.23.33.43.51,0—1,00,05До 100,02,0—1,00,05До 100,03,0—1,00,05До 100,0—3,01,00,05До 100,01,51,51,00,05До 100,03.5.1.1.
Определение органолептических свойствПроводилось согласно методике, описанной в 2.2.2.1. Все полученные гелипредставляли собой однородные по составу нетекучие массы молочно-белогоцвета без запаха, со специфическим вкусом, не подвергались синерезису иретроградации.3.5.1.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
