Диссертация (1141368), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Данный состав по итогам первых этаповразработки состава и технологии ППГ нимесулида на основе КПН был признаноптимальным по своим биофармацевтическим характеристикам.3.4.РазработкасоставаитехнологииППГнаосновесополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом (1:1)При разработке состава ППГ нимесулида также изучали возможностьприменения в качестве матрицеобразователя сополимера метакриловой кислотыс этилакрилатом (1:1) (Kollicoat MAE 100 P, BASF).
Этот полимер представляетсобойвысокомолекулярноесоединение,способноекгелеобразованию,используется как матрице– и пленкообразующее вещество для получения твердыхлекарственных форм с контролируемым высвобождением.3.4.1. Изучение свойств Kollicoat MAE 100 PKollicoat MAE 100 P представляет собой частично нейтрализованныйсополимерметакриловойкислотыиэтилакрилата (1:1)–белыймелкокристаллический порошок, со специфическим запахом. Полимер обладаетрН-зависимым растворением, что позволяет его использовать в качествекишечнорастворимого покрытия для твердых лекарственных форм; практическине растворим в воде, мало растворим в буферных растворах.Как и в случае с КПН, изучали возможность применения Kollicoat MAE 100 P вкачестве моногелеобразователя для получения ППГ нимесулида.
Критическуюконцентрацию гелеобразования полимера определяли согласно методике,описанной в главе 2.2.1.3. На рисунке 3.17 представлена зависимость значенийдинамической вязкости полученных дисперсий полимера от концентрации.Показано, что в диапазоне концентраций Kollicoat MAE 100 P от 17,5 до 20,0%наблюдается трехкратное увеличение вязкости, что позволяет считать 20,0% критической концентрацией гелеобразования полимера Kollicoat MAE 100 P.88Рисунок3.17Диаграммаопределениякритическойконцентрациигелеобразования Kollicoat MAE 100 P0,060,050,050,040,030,020,010,0040,00560,00980,0080,0110,0160,01440,0190Динамическая вязкость Па*сKollicoat 1,0%Kollicoat 3,5%Kollicoat 5,0%Kollicoat 7,5%Kollicoat 12,5%Kollicoat 15,0%Kollicoat 17,5%Kollicoat 20,0%Kollicoat 10,0%3.4.2.
Разработка состава и технологии ППГ нимесулида с использованиемKollicoat MAE 100 P в качестве гелеобразователяИсходяизполученныхэкспериментальныхданныхособственнойгелеобразующей способности полимера получали ППГ нимесулида на его основебез добавления других вспомогательных веществ для поддержания агрегативнойустойчивости. Были получены три экспериментальных образца гелей в диапазонеконцентраций Kollicoat MAE 100 P от 20,0 до 25,0%, обеспечивающихгелеобразование (табл.
3.14).Таблица 3.14 Составы экспериментальных образцов на оcнове Kollicoat MAE 100PОбразцыСостав, гKollicoat MAE 100 PНимесулидСорбиновая кислотаФосфатный буферный раствор рН 7,52.12.22.320,01,00,05До 100,023,51,00,05До 100,025,01,00,05До 100,03.4.2.1. Органолептические свойстваПроводили в соответствии с методикой, описанной в главе 2.2.2.1. Всеполученные образцы представляют собой высоковязкие неоднородные рыхлыемассы молочно-белого цвета, без запаха, не подвергались синерезису иретроградации.893.4.2.2. рН водного извлеченияИспытание проводили в соответствие с методикой, описанной в главе 2.2.2.2.Значения приведены в таблице 3.15.Таблица 3.15. рН водного извлечения экспериментальных образцовОбразец2.12.22.3Значение рН6,49±0,056,57±0,056,86±0,05Значения рН водного извлечения экспериментальных образцов были определеныв диапазоне от 6,5 до 7,0.3.4.2.3. Агрегативная стабильностьАгрегативную устойчивость экспериментальных образцов оценивали согласнометодике, описанной в главе 2.2.2.3.
Результаты определения представлены втаблице 3.16.Полученные составы оказались нестабильными в процессе хранения внормальных условиях. Структуры, образующиеся в дисперсиях полимерабольших концентраций, не являются прочными и не способны удерживатьдействующие и вспомогательные вещества.Таблица3.16.Значениякоэффициентовкинетическойустойчивостиэкспериментальных образцовОбразцыКкДлительность хранения (сут)2.12.22.317301800,570,310,340,580,580,480,690,730,750,790,810,80Таким образом, был сделан вывод, что монокомпонентные гели на основеKollicoat MAE 100 P не подходят для дальнейшей разработки в соответствии сутвержденным дизайном эксперимента.903.4.3.
Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основекомплексной полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P3.4.3.1. Изучение влияния концентрации Kollicoat MAE 100 P набиофармацевтические характеристики пероральных гелей нимесулидаПервый этап исследования с целью разработки состава ППГ заключался ввыборе концентрации полимера-пролонгатора. Изучали биофармацевтическиехарактеристики образцов гелей с концентрацией Kollicoat в диапазоне 5,0 –15,0 %, с использованием в качестве загустителя Benecel® в концентрации 2,0 %.Составы образцов пероральных гелей нимесулида представлены в таблице 3.17.Таблица 3.17. Составы образцов геля нимесулида на основе Kollicoat различнойконцентрацииОбразецСостав, гKollicoat MAE 100 PBenecel®НимесулидСорбиновая кислотаФосфатный буферный раствор рН 7,52.42.52.65,02,01,00,05До 100,010,02,01,00,05До 100,015,02,01,00,05До 100,03.4.3.1.1.
Определение органолептических характеристикПроводилось согласно методике, описанной в главе 2.2.2.1. Все полученныегели представляли собой однородные по составу массы молочно-белого цвета беззапаха, со специфическим вкусом, не подвергались синерезису и ретроградации.3.4.3.1.2.
Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения гелей проводилось согласно методике,описанной в главе 2.2.2.2. Экспериментальные данные приведены в табл. 3.18.Таблица 3.18. Определение рН водного извлечения образцов пероральныхгелей с различной концентрацией KollicoatОбразецЗначение рН2.42.52.65,79 ±0,055,63±0,055,61±0,0591Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что значении рНводных извлечений из пероральных гелей нимесулида на Kollicoat различнойконцентрации лежат в диапазоне от 5,61 до 5,8.3.4.3.1.3. Определение агрегативной устойчивостиОпределение агрегативной устойчивости полученных образцов проводилосьсогласно методике, описанной в главе 2.2.2.3. Полученные экспериментальныеданные представлены в таблице 3.19.Таблица 3.19.
Значения коэффициентов кинетической устойчивости образцовперорального геля нимесулида на Kollicoat различной концентрацииОбразцыКкДлительность хранения (сут)2.42.52.617301800,130,10,070,150,130,10,250,160,140,280,230,17Как видно из табл. 3.19, все образцы гелей являются стабильными при хранениив нормальных условиях в течение месяца.3.4.3.1.4.
Реологические характеристикиДля полученных экспериментальных составов ППГ нимесулида с разнойконцентрацией матрицеобразователя Kollicoat MAE 100 P изучали реологическиехарактеристики по методике, описанной в 2.2.2.4, согласно дизайну исследования.В двух диапазонах скоростей сдвига реологическое поведение образцовидентично.
Наблюдается прямая зависимость динамической вязкости отконцентрации матрицеобразующего полимера Kollicoat MAE 100 P (рис.3.18,3.19)92Рисунок 3.18 Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвигаη [Па*с]0-300с-154,543,532,521,510,50Образец 2.6Образец 2.5Образец 2.4γ [с-1]В диапазоне малых напряжений от 0 до 10 с-1 (рис. 3.19) кривые вязкостиобразцов с 15%-ым и 5%-ым содержанием матрицеобразователя (2.4, 2.6)линейны, в изучаемом диапазоне вяз3ость образцов остается постоянной.
Дляобразца с 10%-ым содержанием Kollicoat MAE 100 P (образец 2.5) при увеличениискорости сдвига в изучаемом диапазоне, вязкость образца уменьшается в 1,5 раза.Таким образом, структура образца постепенно обратимо разрушается уже приприложении малых напряжений сдвига.Рисунок 3.19 Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвигаη [Па*с]0-10с-1141210864203,28 4,24 5,2 6,16 7,12 8,08 9,04 10Образец 2.6Образец 2.5Образец 2.410 9,04 8,08 7,12 6,16 5,2 4,24 3,28γ [с-1]По данным реограммам можно сделать вывод о тиксотропности изучаемыхобразцов, и псевдопластичности их типа течения.В таблице 3.20 приведены значения пластической вязкости и предела текучестиисследуемых образцов, рассчитанные по модели Кэссона.
Измеряемые значенияобразца 2.6 значительно превышают величины пластической вязкости и пределовтекучести двух других образцов.93Таблица 3.20 Значения пластической вязкости и предела текучестиэкспериментальных образцовПластическая вязкость, Па·с0,1540,6722,32Состав 2.4Состав 2.5Состав 2.6Предел текучести, Па2,025,1444,53.4.3.1.5.
Тест «Растворение»Тест «Растворение» для образцов перорального геля нимесулида проводили пометодике, описанной в главе 2.2.2.5.Таблица 3.21. Результаты теста «Растворение» для образцов пероральных гелейнимесулидаОбразец 2.4x1234567Образец 2.5̅4,083,063,4870,5873,5171,43,5488,5987,6685,8689,2192,9898,499,8798,63105,198,998,9698,5698,998,9687,3799,5671,8393,53101,298,598,4Образец 2.6σ2,σ,RSD %0,26280,525614,482,284,562,10x2,73,482,7640,9442,3242,652,981,923,861,5821,3442,684,9311,7923,583,3920,3440,694,4020,3440,694,4052,2352,8754,0563,8967,3567,4878,9378,2771,9778,5684,1182,786,5289,2153,05̅41,9766,2476,3781,7987,3386,26σ2,σ,RSD %0,18840,376814,560,821,642,16x2,813,653,9871,0869,3568,823,480,851,71,744,148,293,0714,7629,525,038,3216,643,522,665,331,8783,8784,6883,8190,1587,6887,1991,6987,3389,1593,1491,1786,5688,2793,6384,1291,73̅69,7588,3489,3990,2991,21σ2, σ,RSD %0,36390,727817,331,392,791,690,230,470,572,55,031,794,799,592,4511,422,83,77,3814,72,97Усредненные профили растворения образцов представлены на рис.3.18.Как видно из рисунка 3.20, из образцов с содержанием Kollicoat 5,0 и 15,0 % задва часа эксперимента в раствор перешло 71,83±3,78% и 69,75±2,95% ЛВсоответственно, таким образом, у этих образцов пролонгированного эффекта ненаблюдается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
