Диссертация (1141368), страница 14

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 14)

Оптимальную концентрацию полисорбата-80вычисляли с помощью определения величины критической концентрациимицеллообразования по методике, описанной в 2.2.1.4. На рис. 3.11 представленаизотерма поверхностного натяжения растворов с концентрацией нимесулида0,0125 мг/мл в буферном растворе рН 7,5 в диапазоне концентраций полисорбата80 от 0 до 2,0%. На изотерме поверхностного натяжения точка критическойконцентрациимицеллообразованияопределяетсясоответствует концентрации полисорбата-80 1,5%.0,080,07σ, Дж/м20,060,050,040,030,020,01000,511,52Сполисорбата-80, %Рисунок 3.11 Изотерма поверхностного натяжения79поизломукривойиПроведение теста «Растворение» для пероральных гелей имеет своюспецифику.Таккакгелиявляютсявязко–пластичнымитрехмернымиполимерными системами, они, зачастую, бывают агрегативно неустойчивы впроцессе хранения.

Однако даже незначительные изменения структурыполимерной матрицы, не оказывающие влияния на агрегативную устойчивость иконсистенцию образца, могут значительно влиять на степень и скоростьвысвобождения действующих веществ из ЛФ.В таблице 3.8 приведены результаты проведенного теста «Растворение».Таблица 3.8 Результаты теста «Растворение» для образцов пероральных гелейнимесулидаОбразец 1.6x12345671,211,191,236,736,986,8411,7212,3512,9813,8314,2414,0618,8119,3417,3520,3419,8719,0722,3819,8920,16̅1,216,8512,3514,0413,0519,7620,81Образец 1.7σ2, σ,xRSD %0,00042,880,0082,761,652,810,01577,440,03149,061,8210,240,396911,780,793812,545,1012,920,0417,590,0817,351,4617,021,0622,892,1221,055,5720,490,4125,030,8224,343,2422,271,863,736,5628,2626,13Образец 1.8σ2, σ,RSD %0,00370,00722,14̅2,811,973,9515,770,33690,67384,670,080,161,651,573,155,842,064,126,018,9112,417,3221,4723,883,286,586,8826,3424,65x2,952,912,8911,7111,8211,8415,6415,6715,7321,4321,3921,5327,8227,9427,9130,9831,6931,6834,5234,7934,97̅2,9211,7915,6821,4527,8931,4534,76σ2, σ,RSD %0,00090,00111,040,00490,00980,590,00210,00420,290,0520,10,330,00390,00780,220,160,331,290,050,10,65В среде с рН 1,0 КПН подвержен инкапсулированию, что, в свою очередь,препятствует высвобождению действующего вещества.80Как видно из рис.3.12, с повышением концентрации КПН в геле полнотавысвобождения действующего вещества в единицу времени в фосфатномбуферном растворе с рН 7,5 эквивалентно падает.

Так, из геля состава 1.8 за 5часов эксперимента высвобождается около 27,89±0,15% нимесулида, из гелясостава 1.7 – 21,47±3,14%, состава 1.6 – 13,05±2,57% нимесулида соответственно.В экспериментах с матричными таблетками бепродона на основе КПН [6] былаустановлена обратная зависимость. Данный феномен объясним тем, что в гелях, вотличие от твердых лекарственных форм, полимерный носитель находится вдиспергированном состоянии.

С повышением концентрации молекул КПН вединице объема геля до определенного предела, увеличивается плотностьполимерной структуры. Многочисленные разветвленные полимерные цепиинтерполимерногокомплексавдисперсияхсвысокойконцентрациейпролонгатора удерживают молекулы действующего вещества, снижая, такимобразом, скорость и степень высвобождения.Таким образом, по итогам определения оптимальной концентрации КПН длясозданияППГнимесулида,оптимальнойбылавыбранаконцентрацияинтерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и этилакрилата 2,0%(состав 1.8), так как он имеет максимальное значение параметров высвобождения.Рис.3.12 Профили растворения пероральных гелей нимесулида на основе КПНразной концентрацииВысвобождение ДВ, %40рН1,230рН7,5Образец 1.820Образец 1.710Образец 1.6001234Время, ч581673.3.3.2Изучениевлияниятипамодификаторавязкостинабиофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида наоснове КПНСледующим этапом разработки ППГ нимесулида на основе КПН сталэкспериментально обоснованный выбор модификатора вязкости.

На этом этапеизучали зависимость биофармацевтических характеристик гелей от химическогостроения загустителей.В качестве модификаторов вязкости изучали различные производныецеллюлозы, так как они способны изменять вязкость дисперсий в широкомдиапазоне при низкой собственной концентрации и разрешены к пероральномуприменению. Составы полученных образцов пероральных гелей представлены втаблице 3.9.Таблица 3.9 Составы образцов пероральных гелей нимесулида на КПН (2,0%)Образцы1.101.111.121.13Состав, г2,0КПН2,0Blanose®—Benecel®—Bonucel®—Natrosol®1,0Нимесулид0,05Сорбиновая кислотаДоФосфатный буферный раствор рН100,07,52,0—2,0——1,00,05До100,02,0——2,0—1,00,05До100,02,0———2,01,00,05До100,0Для уменьшения числа переменных факторов и достоверности проводимыхиспытаний, все модификаторы вязкости вводили в состав в концентрации 2,0%.3.3.3.2.1 Определение органолептических свойствПроводилось согласно методике, описанной в главе 2.2.2.1.

Все полученныегели представляли собой однородные по составу массы молочно-белого цвета беззапаха, со специфическим вкусом, не подвергались расслоению.3.3.3.2.2. Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения гелей проводилось согласно методике,описанной в 2.2.2.2. Экспериментальные данные приведены в таблице 3.10.82Таблица 3.10. Определение рН водного извлечения образцов пероральныхгелей с различными модификаторами вязкостиОбразец1.101.11Значение рН5,35±0,055,18±0,05Образец1.121.13Значение рН5,24±0,055,12±0,05Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что типмодификатора вязкости не оказывает существенного влияния на рН водногоизвлечения перорального геля нимесулида.3.3.3.2.3.

Определение агрегативной устойчивостиОпределение агрегативной устойчивости полученных образцов проводилосьсогласно методике, описанной в 2.2.2.3. Полученные экспериментальные данныепредставлены в таблице 3.11.Таблица 3.11. Значения коэффициентов кинетической устойчивости образцовперорального геля нимесулида на КПН с различными модификаторами вязкостив нормальных условияхОбразцыКкДлительность хранения (сут)1.101.111.121.1317301800,110,100,120,180,160,130,430,510,230,280,610,650,290,320,670,71Как видно из табл.

3.11, все образцы гелей являются стабильными при хранениив нормальных условиях в течение месяца. При дальнейшем хранении у образцов1.12 и 1.13 начинается наблюдаться частичное расслоение, что на третий месяцхранения приводит к полному осаждению нимесулида.3.3.3.2.4. Реологические свойстваРеологические свойства экспериментальных образцов, согласно дизайнуисследования, изучали по методике, описанной в главе 2.2.2.4.Изучение реологических характеристик составов с содержанием КПН вколичестве 2,0% в диапазонах больших и малых напряжений сдвига83демонстрирует уменьшение вязкости от образца с использованием Benecel®(образец 1.11) к образцу с Natrosol® (образец 1.13) (рис. 3.13, 3.14).Рисунок 3.13 Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвига0-300с-1η [Па*с]КПН 2,0%1,41,210,80,60,40,20Образец 1.10Образец 1.11Образец 1.12γ [с-1]Образец 1.13При этом, для всех образцов, с возрастанием сдвиговой силы вязкость вдиапазоне скоростей сдвига от 0 до 10 с-1 существенно не изменялась.Рисунок 3.14 Кривые вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвига0-10с-1КПН 2,0%η [Па*с]6Образец 1.104Образец 1.11Образец 1.122Образец 1.1302,323,284,245,26,167,128,089,0410 γ [с-1]На рис.

3.15 приведены кривые вязкости монокомпонентных гелей плацебо наоснове целлюлоз, использующихся в качестве загустителей, в рабочейконцентрации2,0%.Очевидно,чтокорреляциикривыхвязкостиоднокомпонентных и комплексных матричных систем не наблюдается.Таким образом, по реологическому исследованию ППГ нимесулида на основеКПН с различными модификаторами вязкости можно сделать вывод осущественном влиянии матрицеобразователя на структуру образцов.84Рисунок 3.15 Кривая вязкости образцов сравнения на основе модификаторовη [Па*с]вязкости3,532,521,510,50BlanoseBenecelBonucelNatrosolγ [с-1]На основании приведенных реограмм можно сделать вывод, что всеисследуемые образцы являются вязко-пластичными телами с псевдопластическимтипом течения, выраженным пределом текучести и обладают тиксотропнымисвойствами. В таблице 3.12 приведены значения пластической вязкости и пределатекучестиисследуемыхобразцов,рассчитанныепомоделиКэссона.Оптимальными реологическими показателями обладал образец 1.11, имеющийоптимальные значения пластической вязкости и предела текучести.Таблица 3.12 Значения пластической вязкости и предела текучестиэкспериментальных образцовПластическая вязкость, Па·с0,1850,5760,4850,181Состав 1.10Состав 1.11Состав 1.12Состав 1.13Предел текучести, Па9,914,94,152,763.3.3.2.5.

Тест «Растворение»Тест «Растворение» для образцов перорального геля нимесулида проводили пометодике, описанной в 2.2.2.5.Таблица 3.13 Результаты теста «Растворение» для образцов пероральных гелейнимесулидаОбразец 1.10x̅1 2,012,45Образец 1.11σ2, σ, xRSD%0,1936 3,12̅3,22Образец 1.12σ2, σ, xRSD%3,1985̅3,49Образец 1.13σ2, σ, xRSD%2,97̅3,42σ2, σ,RSD%0,3078Образец 1.10x̅2,892,452 11,3511,6512,373 15,2815,7915,974 21,1222,0421,195 28,1827,5627,936 32,1130,8831,357 33,9534,2136,0611,79Образец 1.11σ2, σ, xRSD%0,3872 3,0117,953,540,27480,54684,4430,09̅29,930,12σ2, σ,RSD%0,0780,1568,670,12630,25261,1829,4915,680,12810,25622,2857,130,26230,52462,3857,5458,0378,320,20730,46490,790,09730,19461,1177,8477,6594,260,17540,35060,530,38520,77041,9793,8493,6896,780,13480,26960,391,322,643,3195,896,3697,1296,7894,283,5663,3763,5563,8978,7679,0879,3383,3683,1884,0783,7984,1684,5184,181,803,611,494,2734,743,7282,1193,5831,45̅79,1577,5527,89x63,3957,4621,45Образец 1.1286,7685,3485,35σ2, σ,RSD%0,0740,1477,780,08680,17360,46x0,08490,16980,3681,360,98471,96941,1992,670,12990,25980,4295,42,034,061,6798,0083,9196,062,44,811,6186,9885,0385,81Образец 1.13̅σ2, σ,RSD%0,615816,2240,520,19750,3951,0981,180,06430,12860,3192,030,66721,33440,8695,21,923,841,3798,04,458,92,0697,64,879,962,123,254,0441,0240,3740,1780,8981,2992,3193,1195,895,499,8998,1185,940,961,921,1497,397,4597,25Усредненные профили растворения образцов представлены на рис.3.16.Благодаря инкапсулированию КПН в среде растворение с рН 1,2, высвобождениедействующего вещества на кислотной стадии не превышает 4,0%.86Рис.

3.16 Усредненные профили растворения пероральных гелей нимесулида наВысвобождение, %основеКПН1009080706050403020100сразличнымимодификаторамирН7,5рН1,2вязкостиОбразец 1.10Образец 1.11Образец 1.12Образец 1.1301234Время, ч567В фосфатном буферном растворе рН 7,5 за пять часов эксперимента из образца1.10 высвобождается 27,89±0,15% нимесулида. Таким образом, натрийкарбоксиметилцеллюлоза марки Blanose® может считаться непригодной дляполучения ППГ нимесулида на КПН.Образец 1.11 демонстрирует наиболее плавный профиль высвобождениядействующего вещества с фактическим выходом на плато после пятого часарастворения.

За пять часов из образца 1.11 высвобождается 93,84±0,91%нимесулида, что позволяет считать данныйсостав пероральногогеляпролонгированным.Образец состава 1.12 демонстрирует резкий скачок концентрации нимесулида,перешедшего в раствор за первый час растворения в фосфатном буферномрастворе с рН 7,5. Поэтому, несмотря на то, что за 5 часов проведенияэксперимента из данного образца высвобождается 84,16±0,9% действующеговещества, а выход на плато осуществляется на четвертом часу растворения,профиль растворения данного образца нельзя считать оптимальным.Из образца 1.13 на третьем часу эксперимента высвобождается 81,18±0,64%действующего вещества. К пятому часу растворения количество нимесулида,перешедшее в раствор близко к 100,0%.

Таким образом, можно сделать вывод отом, что данный пероральный гель обладает недостаточным пролонгированнымэффектом.87По результатам проведенного теста «Растворение» был сделан вывод о наличииоптимальных пролонгированных свойств у перорального геля нимесулидасостава 1.11 – КПН 2,0%/Benecel® 2,0%.

Характеристики

Список файлов диссертации