Диссертация (1141368), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Все ППГ ибупрофена должны представлять собойгомогенные массы, от белого до молочно-белого цвета, без запаха или со слабымзапахом, специфического вкуса.рН водного извлечения пероральных гелей может варьироваться в пределах от 5,5до 7,5.Агрегативная устойчивость определяли по четырем временным интервалам –спустя 24 часа после изготовления, 7 дней, 30 дней и 6 месяцев при хранении внормальных условиях. Агрегативно стабильными считали образцыибупрофенаскоэффициентовкинетическойустойчивостименееППГ0,7,определяемого в течение полугода.Реологическиехарактеристики.Прииспользованииротационнойвискозиметрии в качестве скринингового метода для разработки оптимальногосостава ППГ ибупрофена, для образцов изучали реологическое поведение покривым вязкости и течения в диапазонах скоростей сдвига от 0 до 10 с-1 при 20ºС иот 0 до 300 с-1 при температуре 40º С.Для оптимальных по другим показателям качества образцов ППГ ибупрофена спомощью ротационной вискозиметрии определяли следующие реологическиехарактеристики: динамическую и структурную вязкость, напряжение сдвига,скорость сдвига, предел текучести (прочность геля), степень тиксотропии.Тест «Растворение».
Изучение высвобождения ибупрофена из ЛФ проводилисогласноОФС.1.4.2.0014.15«Растворениедлятвердыхлекарственных форм» на аппарате «вращающаяся корзинка».144дозированных4.1. Изучение физико-химических свойств ФС ибупрофена4.1.1. Определение размера и формы частицСубстанция ибупрофена (BASF, Германия) представляла собой белыйкристаллический порошок. Микроскопия субстанции проводилась согласнометодике, описанной в главе 2.2.1.1. Размер частиц варьировался от 6,4 до 540 мкм(рис.
4.2). Частицы ибупрофена представляют собой анизодиаметрическиекристаллы игольчатой формы.Рисунок 4.2. Микроскопия субстанции ибупрофена4.1.2.Изучение растворимости ибупрофенаСогласно полученным данным ибупрофен умеренно растворим в фосфатномбуфере с pH 6,8 и практически нерастворим в 0,1 М хлористоводородной кислоте,что согласуется с данными, представленными в нормативно-техническойдокументации и в литературных источниках [81, 128, 150, 151, 156].Таблица 4.1.
Растворимость ибупрофена в различных растворителяхРастворительВода очищеннаяФосфатный буферныйраствор рН 6,80,1 М HClСогласно EPh 8.0(2014)Практически не растворим—Согласноэкспериментальным даннымПрактически не растворимУмеренно растворимПрактически не растворимПрактически не растворимИсходя из полученных экспериментально данных о растворимости субстанции,ибупрофен в состав ЛФ вводили, растворяя в калий фосфатном буферном растворерН 6,8.1454.1.3. Изучение спектральных характеристик ибупрофенаПрименение спектрофотометрии для количественного определения ибупрофенаосновано на поглощении электромагнитного излучения хромофорными (С=С,С=О) и ауксохромной (-ОН) группами. Метод построен на зависимостиинтенсивности поглощения падающего света (оптическая плотность) от длиныволны.Согласнолитературнымданным,ультрафиолетовыйспектрраствораибупрофена и в кислой среде и в среде фосфатного буфера с pH 6,8 в диапазонедлин волн от 210 до 300 нм имеет три максимума поглощения при длинах волн220±2, 264±2 и 272±2 нм [80,129].
На основе полученных спектров поглощения(рис. 4.3 и 4.4) аналитической длиной волны была выбрана 220±2 нм, потому чтооптическая плотность раствора при данной λ максимальна. Оптическая плотностьибупрофена в рабочих концентрациях при длинах волн 264±2 и 272±2 нм имеетнизкие значения и не подходит для количественного измерения.1,500Abs.Abs.1,0000,5000,000210,00255,00nm.300,00Рисунок 4.4 Спектр 0,02 мг/млраствора ибупрофена в 0,1 Мхлористоводородной кислоте0,7500,000210,00255,00nm.300,00Рисунок 4.4 Спектр 0,0335мг/мл раствора ибупрофена вфосфатном буфере с pH 6,8Установлено, что оптическая плотность вспомогательных веществ, входящих всостав гелей: КПН, Kollicoat, Benecel® и Blanose® в данном диапазоне длин волнсоставляет не более 0,01, следовательно, они не оказывают выраженного влиянияна оптическую плотность растворов ибупрофена при одновременном присутствиипри проведении анализа.146В среде 0,1 М хлористоводородной кислоты методика линейна в диапазонеконцентраций от 0,002 до 0,0200 мг/мл, что составляет от 12 до 120% уровняконцентрации исходного раствора ибупрофена (рисунок 4.5).
На основе анализалитературных источников в качестве 120% был принят раствор с концентрацией0,0200 мг/мл [81,170]. Зависимость оптической плотности раствора ибупрофена отего концентрации подчиняется закону Бугера-Ламберта-Бера в данном интервалеконцентраций, при этом коэффициент корреляции составляет 0,9227. Ибупрофенобладает слабыми кислотными свойствами и в кислой среде находится внеионизированной форме, этим объясняется его низкая растворимость.0,63y = 28,346xR² = 0,92270,52,5y = 40,984xR² = 0,997520,3AA0,41,50,210,10,50000,010,020С, мг/млРисунок 4.5 График зависимостиоптической плотности раствораибупрофена от концентрациираствора в 0,1 Мхлористоводородной кислоте0,020,040,06С, мг/млРисунок 4.6 График зависимостиоптической плотности раствораибупрофена от концентрациираствора в фосфатном буфере с pH6,8В среде фосфатного буфера с pH 6,8 наблюдается линейная зависимостьоптической плотности от концентрации в диапазоне концентраций от 0,0067 до0,0603 мг/мл, что составляет от 20 до 180 % уровня концентрации стандартногораствора (рисунок 4.6).
Зависимость оптической плотности раствора ибупрофенаот его концентрации подчиняется закону Бугера-Ламберта-Бера в данноминтервале концентраций, при этом коэффициент корреляции составляет 0,9975.1474.2. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основекомплексной полимерной матрицы КПНИсходя из дизайна исследования для разработки состава и технологии ППГибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы КПН, был выбрандиапазон концентраций матрицеобразователя 2,0-7,5%, а в качестве модификаторавязкости – гидроксипропилметилцеллюлоза Benecel® в концентрации 2,0%.Составы образцов приведены в табл.
4.2.Таблица 4.2 Составы образцов ППГ ибупрофена для скрининга в зависимости отконцентрации КПНОбразцыСостав, гКПНBenecel®ИбупрофенСорбиновая кислотаФосфатныйбуферныйраствор рН 6,81.11.21.31.47,52,02,70,05До 100,05,02,02,70,05До 100,03,52,02,70,05До 100,02,02,02,70,05До 100,04.2.1. Определение органолептических свойствОпределение органолептических свойств полученных образцов проводилосьсогласно методике, описанной в главе 2.2.2.1. Все образцы ППГ гелей ибупрофенапредставляли собой однородные массы белого цвета со специфическим вкусом.Образец 1.1 имел тянущуюся эластичную структуру, характерную для полимерныхкомпозиций с высокой концентрацией носителя, не пригодную для дальнейшегодозирования.
Образцы 1.2, 1.3 и 1.4 представляли собой гомогенные массыразличной консистенции. Спустя 24 часа после изготовления в образце 1.4наблюдалось полное осаждение ибупрофена из–за недостаточной вязкостиполученной структуры.4.2.2. Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения полученных образцов ППГ гелейнимесулида на основе КПН различной концентрации проводилось согласнометодике, описанной в главе 2.2.2.2. Данные представлены в таблице 4.3.148Таблица 4.3 Экспериментальные данные определения рН водного извлеченияобразцовОбразцыЗначение рНОбразцыЗначение рН1.11.25,26±0,15,34±0,11.31.45,53±0,15,38±0,1Как видно из табл. 4.3, полученные образцы перорального геля имеют близкиезначения рН водного извлечения, лежащие в диапазоне от 5,2 до 5,5.4.2.3.
Определение агрегативной устойчивостиОпределение агрегативной устойчивости полученных образцов проводилосьсогласно методике, описанной в главе 2.2.2.3. Полученные экспериментальныеданные представлены в таблице 4.4.Таблица 4.4. Коэффициенты кинетической устойчивости образцов пероральногогеля ибупрофена на КПН различной концентрацииОбразцыКкДлительность хранения (сут)1.11.21.31.4100,470,670,75700,510,790,753018000,530,820,810,10,710,810,81На основании проведенного исследования агрегативной устойчивости образцов,оптимальной концентрацией матрицеобразователя являлась 5,0%.
Однако, через 6месяцев в составе 1.2 на основе 5% КПН наблюдалось незначительное расслоение(частицы ибупрофена оседали на дно упаковки). Таким образом, полученныекомбинированные матричные структуры гелей не могли обеспечить длительнуюстабильность ЛФ. Для решения этой задачи в состав был введен солюбилизатор привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-поливинилгликольSoluplus®.1494.3. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основекомплексной полимерной матрицы КПН с добавлением Soluplus®4.3.1 Изучение влияния Soluplus® на растворимость ФС ибупрофенаSoluplus® относится к ПАВ и может оказывать влияние на растворимость ЛВ,что необходимо учитывать при введении Soluplus® в состав геля. Оценку влиянияSoluplus® на растворимость ибупрофена проводили методом “shake-flask” пометодике, описанной в главе 2.2.1.5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
