Диссертация (1141368), страница 25
Текст из файла (страница 25)
Из кривых течения и вязкости (рис. 4.13,4.14), построенных по результатам измерений при скоростях сдвига от 0 до 10 с -1можно сделать вывод о высокой концентрации полимерных нитей в структуре геля,по наличию эффекта сдвигового утолщения на малых скоростях сдвига, а также опсевдопластическом типе течения с выраженным пределом текучести.На основании реограмм (рис.4.15, 4.16), построенных по результатам измеренийпри скоростях сдвига от 0 до 300 с-1 можно достоверно судить о поведении системы163при приложении к ней последовательно усилий малого, большого и снова малогосдвигов.Рисунок 4.14 Кривая теченияобразца ППГ ибупрофена16141210864201,36 2,32 3,28 4,24 5,2 6,16 7,12 8,08 9,04 10τ [Па]η [Па*с]Рисунок 4.13 Кривая вязкостиобразца ППГ ибупрофена90807060504030201001,362,323,284,24 5,2 6,167,128,089,04 10γ [с-1]γ [с-1]20°С40°С20°Рисунок 4.16 Кривая теченияобразца ППГ ибупрофена6009876543210500400τ [Па]η [Па*с]Рисунок 4.15 Кривая вязкостиобразца ППГ ибупрофена40°3002001000γ [с-1]20°Сγ [с-1]20°40°С40°После прохождения максимальной величины скорости сдвига (300 с-1) системавосстанавливает свою структуру, однако времени измерения (116с) оказываетсянедостаточно до полного восстановления (рис.
4.17, 4.18).Несмотря на это,система является тиксотропной.Обработка данных реологических измерений проводилась по уравнениюКэссона (рис. 4.19).164Рисунок 4.17 Кинетическаякривая вязкости образца ППГибупрофенаРисунок 4.18 Кинетическаякривая скорости сдвигаобразца ППГ ибупрофена935083002506τ [Па]η [Па*с]7543200150100215000T [с]20°СT [с]40°СЗначения пластической вязкости и предела текучести, вычисленных по моделиКэссона, составляют 1,14 Па·с и 27,9 Па соответственно.
Таким образом,полученный образец ППГ ибупрофена на основе комплексной полимернойматрицы КПН и Soluplus® является вязко-упругим телом, с выраженным пределомтекучести, псевдопластическим типом течения и тиксотропными свойствами.Рисунок 4.19. Графическая аппроксимация реологических профилей по уравнениюКэссона4.6.Математическоемоделированиепрофилейрастворенияэкспериментальных образцов ППГ ибупрофенаНаосновеполученныхпрофилейрастворенияоптимальногопобиофармацевтическим свойствам образца ППГ ибупрофена состава КПН 5,0%165Blanose® 2,0% Soluplus® 4,0% были построены кинетические кривые различныхмоделей и по методу наименьших квадратов рассчитаны их параметры.Для аппроксимации данных теста «Растворение» исследуемых образцов смоделями кинетики нулевого и первого порядков были выбраны шесть временныхточек, соответствующих растворению ЛФ в среде калий-фосфатного буферногораствора. В таблицах 4.19-4.20 приведены и рассчитанны переменные дляуравнений кинетики нулевого и первого порядков.
На рис. 4.20-4.21 приведенаграфическая аппроксимация профиля растворения экспериментального образца спрямой, соответстсвующей уравнению выбранного порядка и рассчитана величинадостоверности аппроксимации R2.Кинетика нулевого порядкаТаблица 4.19. Значения переменных уравнения кинетики нулевого порядкаQtвраствореQt в ЛВ010015,984,128,3571,6539,1260,8853,1546,8560,6139,3963,3436,66t0123456Q0100Q0-Qt015,928,3539,1253,1560,6163,34Теоретическоезначение Q012,8292727325,6585454538,4878181851,3170909164,1463636476,97563636Рисунок 4.20.
Профиль кинетики высвобождения ибупрофена80y = 12,159x + 2,4571R² = 0,991860402000123456Кинетика первого порядкаТаблица 4.20. Значения переменных уравнения кинетики первого порядкаCtвt раствореCt в ЛВCoCt/C0-ln(Ct/C0)Теоретическоезначение С0 00100100101 115,984,10,8410,173163619166Ctвt раствореCt в ЛВ-ln(Ct/C0)Теоретическоезначение СCo2 228,3571,650,71650,3333770323 339,1260,880,60880,4962654724 453,1546,850,46850,7582191775 560,6139,390,39390,9316582096 663,3436,660,36661,003483944Ct/C0Рисунок 4.21. Профиль кинетики высвобождения ибупрофена1,2y = 0,1769x - 0,0026R² = 0,98910,80,60,40,20-0,201234567Таким образом, можно предположить, что с наибольшей достоверностьюописывает кинетику высвобождение ибупрофена из ППГ уравнение кинетикинулевого порядка (Р≤0,05).4.7.
Коррекция вкуса ППГ ибупрофена на основе производных акриловой иметакриловой кислотВ таблице 4.21 приведены органолептические свойства действующих ивспомогательных веществ в составе ЛФ. Коррегенты вкуса в состав ЛФ вводили ввиде раствора.Таблица 4.21. Органолептические свойства действующих и вспомогательныхвеществНаименование компонентаИбупрофенКПННатрий-карбоксиметилцеллюлоза(Blanose®)Soluplus®Сорбиновая кислотаФосфатный буферный раствор рН 6,8Органолептические характеристикиГорький вкус, специфический запахГорькийвкус(специфическийзапахсинтетических полимеров)Нейтральный вкус (специфический привкусцеллюлозы)Нейтральный вкус, отсутствие запахаНейтральный вкус и запахНейтральный вкус и запах167Для улучшения органолептических свойств готовой ЛФ необходима была толькокоррекция вкуса, так как пероральный гель обладал собственным приятнымсладковатым запахом.И сходя из полученных ранее экспериментальных данных, в качествеподсластителя для коррекции вкуса ППГ ибупрофена применяли аспартам,обладающий высоким коэффициентом SES и безопасен для применения.Экспериментально было показано отсутствие влияния коррВ ходе эксперимента осуществляли выбор оптимальной концентрацииподсластителя в диапазоне от 0,25 до 0,5%.
Состав экспериментальных образцовприведен в табл. 4.22Таблица 4.22 Составы экспериментальных образцов с различной концентрациейподсластителяОбразец3.13.23.3С аспартама, %0,0250,0350,05Вкус оценивали органолептическим методом А.И. Тенцовой. Из полученныхданных выводили индекс вкуса, как среднеарифметическое от всех показателей.Более высокий числовой индекс говорит о лучшем маскирующем потенциалекорригента. Полученные результаты приведены в таблице 4.23.Таблица 4.23 Органолептическая оценка вкуса по методу ТенцовойПоказательСладость№ образца3.13.23.3Наличиепослевкусиячисловой индекс4,34,14,64,14,94,1Характерпослевкусия4,34,34,3Вкус в целом4,24,54,8Таким образом, для коррекции органолептических свойств ППГ ибупрофена наоснове комбинированной матрицы КПН и Soluplus® был выбран корригент вкусааспартам в концентрации 0,05%.1684.8.
Определение сроков годности экспериментального образца ППГибупрофенаНа основании проведенных исследований был разработан состав ППГибупрофена, оптимальный по своим биофармацевтическим характеристикам (табл.4.24), для которого определяли сроки хранения методом ускоренного старения.Согласно ОФС 1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств» образец ППГибупрофена хранили во флаконах темного стекла объемом 250 мл при температуре40ºС, относительная влажность воздуха 15%.Таблица 4.24.Состав ППГ ибупрофена, выбранный для определения сроковгодностиСостав перорального пролонгированного геля ибупрофенаИбупрофен 2,7 гКПН 2,0 гНатрий-карбоксиметилцеллюлоза Blanose® 2,0 гSoluplus® 4,0 гАспартам 0,05 гСорбиновая кислота 0,05 гФосфатный буферный раствор рН 6,8 до 100,0 гДля определения стабильности биофармацевтических характеристик ЛП, егооценивали по показателям качества: описание, подлинность, посторонние примеси,размер частиц, рН водного извлечения, пластическая вязкость, предел текучести,тест «Растворение», масса содержимого упаковки, однородность дозирования.
Всоответствии с ОФС ЛП контролировали через каждые 19 суток, что соответствует6 месяцам хранения при температуре 20ºС.Исследования проводились для трех серий препарата. В таблице 4.25представленысредниеданныешестиизмерений.Изполученныхэкспериментальных данных следует, что образец состава КПН 5,0% Blanose® 2,0%Soluplus®4,0% является стабильным по всем показателям качества в течение срокаэксперимента, эквивалентного трем годам хранения при нормальных условиях.169Таблица 4.25 Исследование стабильности пролонгированного геля ибупрофена состава КПН 2,0% Blanose® 2,0%Soluplus® 4,0% в процессе хранения при температуре 40ºСВ начале экспериментаПоказатели качестваОписаниеПодлинностьрНводногоизвлеченияВязкостьРастворениеГомогенный гель от белого до молочно-белого цвета, сприятным запахом, сладкого вкусаИК-спектр высушенной пленки геля от 400 до 4000 см -1должен соответствовать по характеристическим полосамстандарту ибупрофенаОпределяют методом ВЭЖХ с УФ-детектированием придлине волны 210±2 нм по абсолютному и относительномувременам удерживания в сравнении со стандартнымраствором ибупрофенаОпределяют потенциометрически.
Должно находиться вдиапазоне 5,5-6,0Пластическая вязкость, определенная по модели Кэссона вдиапазоне скоростей сдвига от о до 300 с-1 при температуре20 ºС, должна лежать в диапазоне 0,6-1,2 Па·с, пределтекучести 22,0-28,0 ПаОпределение проводят методом УФ-спектрофотометриипо степени высвобождения нимесулида из лекарственнойформычерез 1, 3, 6ч.:Q1-0-5%Q3-25-35%Q5-≥60%Сроки экспериментального хранения,хранению в нормальных условиях, мессоответствующиеСерия 01101461218243036Соответствует-«--«--«--«--«--«-Соответствует-«--«--«--«--«--«-Соответствует-«--«--«--«--«--«-5,61±0,15,55±0,15,47±0,15,50±0,15,37±0,15,42±0,15,38 ±0,11,14±0,051,06±0,051,01±0,050,976±0,050,912±0,050,845±0,050,726±0,0527,9±0,127,1±0,126,7±0,126,2±0,125,3±0,124,8±0,124,2±0,13,05±1,53,12±1,53,07±1,53,14±1,53,1±1,53,25±1,53,37±1,528,35±1,528,49±1,5628,49±1,529,45±1,534,15±1,533,24±1,533,43±1,5121824303660,61±1,5170МассасодержимогоупаковкиОднородностьдозированияКоличественноеопределениеПоказателикачестваОписаниеПодлинностьрНводногоизвлеченияВязкостьРастворениеОпределение проводят на 10 упаковках по разности массзаполненной и пустой упаковки.
Среднее значение массысодержимого упаковки не должно быть менее 95% отуказанной массы - 237,5.Количественное определение содержания ибупрофена вкаждой единице лекарственного препарата проводятметодом ВЭЖХ. Объем выборки 10. Первый показательприемлемости AV ≤ 15%, Δx≤±0,42%Количественное определение содержания ибупрофена вЛФ проводят методом ВЭЖХ.250,0±0,05249,9±0,05249,8±0,05249,9±0,05249,7±0,05249,1±0,056,65±0,016,65±0,016,62±0,016,60±0,016,68±0,016,61±0,016,54±0,012,7±0,012,7±0,012,6±0,012,7±0,012,7±0,012,7±0,012,7±0,01ВначалеэкспериментаСроки экспериментального хранения, соответствующие хранению в нормальных условиях, месСерия 021014612182430СоответствуетСоответствует-«-«--«-«--«-«--«-«--«-«-Соответствует-«5,69±0,11,115±0,0527,2±0,1-«5,78±0,1-«5,72±0,128,0±0,1-«5,73±0,11,127±0,0527,5±0,11,09±0,0526,3±0,13,07±1,53,01±1,53,09±1,529,78±1,562,54±1,531,62±1,563,98±1,55,68±0,11,137±0,0529,53±1,561,01±1,5Показателикачества250,0±0,05Вначалеэксперимента36Серия 03101461218243036-«-«--«-«--«-«--«-«--«-«--«-«--«-«--«5,78±0,1-«5,81±0,1-«5,65±0,1-«5,71±0,1-«5,69±0,1-«5,81±0,1-«5,80±0,1-«5,79±0,10,988±0,0526,0±0,10,876±0,0525,5±0,10,782±0,0525,1±0,11,04±0,0527,4±0,10,984±0,0526,1±0,10,935±0,0526,2±0,10,876±0,0525,7±0,10,812±0,0525,0±0,10,701±0,0524,5±0,13,15±1,53,11±1,53,2±1,53,26±1,53,19±1,53,11±1,53,09±1,53,17±1,53,15±1,53,23±1,533,49±1,563,51±1,531,25±1,567,51±1,529,78±1,566,98±1,534,76±1,570,12±1,528,43±1,560,36±1,529,68±1,563,45±1,530,21±1,562,54±1,529,39±1,567,31±1,534,67±1,568,54±1,535,89±1,569,21±1,5243036Сроки экспериментального хранения, соответствующие хранению в нормальных условиях, месСерия 021014612Серия 0310141824301713661218МассасодержимогоупаковкиОднородностьдозированияКоличественноеопределение250,0±0,056,65±0,012,7±0,01250,0±0,05249,8±0,05249,7±0,05249,1±0,05248,9±0,05248,8±0,05249,9±0,05249,9±0,05249,7±0,05249,5±0,05249,5±0,05249,5±0,056,59±0,012,7±0,016,55±0,012,7±0,016,54±0,012,7±0,016,49±0,012,7±0,016,45±0,012,7±0,016,41±0,012,7±0,016,62±0,012,7±0,016,61±0,012,7±0,016,57±0,012,7±0,016,50±0,012,7±0,016,53±0,012,7±0,016,47±0,012,7±0,011724.9.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
