Диссертация (1141368), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Технологическая схема получения ППГ ибупрофена на основе КПНОтработкутехнологииППГибупрофенапроводилисприменениемоборудования фирмы IKA.Технология получения ППГ ибупрофена состоит из следующих основныхстадий:Подготовка исходных материаловПолучение гелейФасовка и упаковкаВР-1. Заключается в проведении подготовительных мероприятий (водоподготовкии санитарной обработки помещений и оборудования) начинается непосредственнопроцесс получения ЛП.ВР-2. На этапе подготовки исходных материалов действующие и вспомогательныевещества отвешивают, готовят растворитель (ВР-2.2), по методике, описанной вглаве 2.1.2.1.ВР-2.3.
В отдельной таре на магнитной мешалке с подогревом IKA RCT basic притемпературе 20-25°С получают раствор аспартама в 5 мл воды очищенной.ТП-3.1.Отвешенноенавесахколичествоибупрофенапомещаютвпроизводственную тару, заливают отмеренное количество калий-фосфатногобуферного раствора рН 6,8, помещают на магнитную мешалку с подогревом IKARCT basic и перемешивают в течение 5 минут при температуре 30-35ºС.ТП-3.2. Необходимое количество сорбиновой кислоты добавляют в полученнуюдисперсию при постоянном нагревании до 40ºС и перемешивании. Продолжаютперемешивание в течение 5 минут.ТП-3.3.
Отвешенное количество матрицеобразователя КПН по частям добавляют вдисперсию действующих и вспомогательных веществ при температуре 60ºС ипостоянном перемешивании. После получения дисперсии матрицеобразователянагрев мешалки выключают и перемешивают еще в течение 10 минут дляоднородного распределения матрицеобразователя.Отбирают пробу и контролируют рН; значение рН должно быть около 5,5 (от 5,25до 6,0).
При необходимости проводят корректировку рН.173ТП-3.4. Полученную дисперсию в производственной таре переносят наверхнеприводную лопастную мешалку IKA EUROSTAR 100 control. Модификаторвязкости – натрий-карбоксиметилцеллюлозу вводят при температуре 40-45°С,добавляя к дисперсии действующих и вспомогательных при постоянномперемешивании на верхнеприводной лопастной мешалке.ТП-3.5. Перемешивание геля продолжают без нагревания в течение 30-35 минут.ТП-3.6.
Готовый гель снимают с верхнеприводной мешалки и оставляют на 3 часадля полного структурирования.Далее отбирают пробу для проведения анализа в соответствии с требованиямифармакопейной статьи по следующим показателям: описание, подлинность,посторонние примеси, размер частиц, рН водного извлечения, вязкость, тест«Растворение», масса содержимого упаковки, количественное определение.УМО -4. Последнийтехнологический этап заключаетсяв дозированииперорального геля при 40ºС в стеклянные флаконы массой 250,0 темного стекла.174Рисунок 4.22 Технологическая схема получения ППГ ибупрофенаВР 1.1. Подготовка воздухаВР 1.2.
Подготовкадезинфицирующих растворовдля санитарной обработкиВР 1.3. Подготовка помещенийи оборудованияВР 1.4. Подготовка персоналаВР 1. СанитарнаяподготовкапроизводстваотходыВР 2. ПодготовкасырьяпотериВР 1.5. Подготовка техническойодеждыВР 2.1. ВзвешиваниеВР 2.2. ПриготовлениерастворителяВР 2.3. Приготовление растворакорригентов вкусаТП 3.1. Получение дисперсииибупрофенаТП 3.2.
Растворение в дисперсииконсервантаТП 3. ПолучениегеляТП 3.3. ВведениематрицеобразователяотходыпотериТП 3.4. Введение стабилизатораТП 3.5. Добавление растворакорригентов вкусаТП 3.6. Введение модификаторавязкостиТП 3.7. СтруктурированиеУМО 4. Фасовкаи упаковкаУМО 4.1. Фасовка во флаконыНа склад готовой продукцииУМО 4.2. Маркировка,упаковка1754.10.
Разработка методик определения показателей качества ППГибупрофенаСогласнотребованиямдозированныхОФСлекарственных«Мази»форм»,иОФС«РастворениеразработанныйППГтвердыхибупрофенастандартизовали по показателям: внешний вид, размер частиц, рН водногоизвлечения, подлинность, посторонние примеси, реологические характеристики,масса содержимого упаковки и тест «Растворение».Таблица 4.26 Спецификация на препарат «Пероральный пролонгированный гельибупрофена 2,7%»ПоказателькачестваОписаниеПодлинностьМетодопределения/документацияВизуальноИКспектрофотометрияНормыГомогенный гель от белого до молочно-белого цвета, сприятным запахом, сладкого вкусаИК-спектр высушенной пленки геля от 400 до 4000см-1 должен соответствовать по характеристическимполосам стандарту ибупрофенаВысокоэффективнаяжидкостнаяхроматографияОФС1.4.1.0008.15«Мази»ОФС1.2.1.0015.15«Вязкость»Определяют методом ВЭЖХ с УФ-детектированиемпри длине волны 210±2 нм по абсолютному иотносительному временам удерживания в сравнении состандартным раствором ибупрофенаpH 5,5-6,0ОФС1.4.2.0007.15«Масса (объем)содержимогоупаковки»Однородность ОФСдозирования1.4.2.0008.15Определение проводят на 10 упаковках по разностимасс заполненной и пустой упаковки.
Среднее значениемассы содержимого упаковки не должно быть менее95% от указанной массы - 237,5.pHВязкостьРастворениеМассасодержимогоупаковкиПластическая вязкость, определенная по моделиКэссона в диапазоне скоростей сдвига от о до 300 с-1 притемпературе 20 ºС, должна лежать в диапазоне 0,6-1,2Па·с, предел текучести 22,0-28,0 ПаОФСОпределениепроводятметодомУФ1.4.2.0014.15спектрофотометрии по степени высвобождения«Растворениеибупрофена из лекарственной формыдлятвердых через 1, 3, 6ч.:дозированныхQ1-0-5%лекарственных Q3-25-35%форм»Q5-≥60%Количественное определение содержания ибупрофена вкаждой единице лекарственного препарата проводят176ПоказателькачестваКоличественноеопределениеМетодопределения/документация«Однородностьдозирования»ВысокоэффективнаяжидкостнаяхроматографияНормыметодом ВЭЖХ. Объем выборки 10.
Первый показательприемлемости AV ≤ 15%, Δx≤±0,42%2,565 – 2,835 гИдентификацию ибупрофена в составе ЛФ проводили с использованиемспектральных и хроматографических методов.Качественное определение методом ИК-спектроскопии проводили путемсравнения спектров ППГ со спектрами стандартного образца, согласно методикам,описанным в 2.2.2.12. ИК-спектры ППГ ибупрофена и субстанции ибупрофенапредставлены на рис.4.23.Рисунок 4.23 ИК-спектр субстанции ибупрофена (1) и ППГ ибупрофена (2)Из данных таблицы 4.27 видно, что основные характерные пики субстанцииибупрофена и ППГ ибупрофена, соответствующие таким функциональнымгруппам, как карбонильная группа, ароматическое кольцо, а также плоскостныеколебания С–Н 1,4-замещении совпадают: при длинах волн 3433, 2924, 2856, 1722,1510, 1425, 1070 см-1 и др.177Таблица 4.27 Описание ИК-спектра ППГ ибупрофенаПоложениемаксимумов Отнесение колебанийхарактеристических полос, см-1ИбупрофенППГ ибупрофенасубстанция1069 *9107314211425Плоскостные деформационные колебания СН при 1,4 замещениеДеформационные колебания СН31458—Валентные колебания ароматического кольца15101516Валентные колебания ароматического кольца1722*3173128562856Валентные колебания C=O карбонильнойгруппыСимметричные валентные колебания -CH2-29242924Асимметрические валентные колебания -CH2-2961—3433*33433Валентные колебания C-H ароматическогокольцаВалентные колебания COO-H карбонильнойгруппыОднако в ППГ часть пиков отсутствуют (при длине волны 1458, 2961, 2721, 2633см-1 и др).
Возможно, это связано со вступлением нимесулида во взаимодействие сполимерными молекулами КПН, Na-КМЦ, а также мицеллами Soluplus® за счетобразования водородных или ван-дер-ваальсовых связей. Полученные результатысвидетельствуют о возможности применения метода ИК-спектроскопии дляидентификации нимесулида в составе ППГ.Также для идентификации ибупрофена в составе ППГ использовали метод ВЭЖХс УФ-детектированием при длине волны 210 нм, УФ-детектор: Agilent 1220 InfinityLC Variable Wavelength Detector 113 (AgilentTechnologies, США). Идентификациюибупрофенапроводилипоабсолютному(tR)инескоррекиторованномуотносительному (RRT) временам удерживания растворов ППГ и стандартногообразца ибупрофена.
Хроматограммы испытуемых растворов приведены нарис.4.24 и 4.26. Времена удерживания ибупрофена в стандартном растворе сконцентрацией 10 мкг/мл и в испытуемом растворе идентичны и составляют9- характеристические пики ибупрофена [150]1785,0054.Нескорректированноеотносительноевремяудерживания(RRT)испытуемого раствора относительно стандарта равняется 1,0.Для количественного определения содержания ибупрофена в ППГ предложенметодВЭЖХсУФ-детектированием.Данныеоколичествевеществаинтерпретировали с помощью метода калибровочной кривой, являющегосячастным случаем метода внешнего стандарта. Выбор данной методики обусловленочень малым содержанием определяемого вещества в пробе, из-за малойрастворимости ибупрофена. Методика приготовления растворов и параметрыхроматографирования описаны в 2.2.2.9.1200y = 19,908x - 3,2376R² = 0,9964Площадь пикаибупрофена1000800600400200002040Концентрация ибупрофена, мкг/мл60Рисунок 4.24 Калибровочный график зависимости площади пика ибупрофена отконцентрацииПосле получения хроматограммы испытуемого раствора и соотнесения площадипика с калибровочным графиком, вычисляли концентрацию ибупрофена.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
