Диссертация (1141368), страница 23
Текст из файла (страница 23)
При измерении оптической плотностиучитывали вклад Soluplus® в оптическую плотность раствора. В таблице 4.5приведены значения оптической плотности растворов ибупрофена и ибупрофена сдобавление Soluplus®.Проведенное исследование показало, что добавление Soluplus® к ибупрофену всоотношении 1:2 в среде фосфатного буфера с pH 6,8 не приводит к значимымразличиям в величине оптической плотности растворов образцов. Следовательно,Soluplus® не оказывает значимого солюбилизирующего эффекта.Таблица 4.5 Влияние Soluplus® на растворимость ибупрофена в фосфатномбуфере с pH 6,8ОбразецИбупрофенИбупрофен:Soluplus®1:2А,плотность1,7411,8892,0431,5661,6991,895оптическаяВыводРазличияобразцами(P<0,05).междунезначимыБыло отмечено, что при добавлении полученных дисперсий ибупрофена иSoluplus® в соотношении 1:2 к дисперсии матрицеобразователя КПН ипоследующем загущении Benecel®, получают образцы гелей, обладающихстабильностью при хранении в нормальных условиях в течении полугода.
Можнопредположить, что повышение агрегативной устойчивости гелей связано собразованием мицелл в присутствии Soluplus®, в концентрации 0,0536 г/мл,превышающей критическую концентрацию мицеллообразования (0,007600 г/мл)[117].150На основании полученных данных о стабильности экспериментальных образцов,следующим этапом исследования стало изучение возможности примененияSoluplus® в качестве стабилизатора агрегативной устойчивости составов ППГибупрофена.4.3.2.
Изучение Soluplus® как стабилизатора агрегативной устойчивостиДля определения оптимальной концентрации Soluplus® для использования его вкачестве стабилизатора агрегативной устойчивости гелей ибупрофена, былиполучены экспериментальные составы с содержанием Soluplus® от 0 до 5,0% иизученыихагрегативнаяустойчивость,реологическиесвойства,тест«Растворение».Таблица 4.6. Составы экспериментальных образцовОбразцы1.51.61.71.81.9Состав, г5,05,05,05,05,0КПН2,02,02,02,02,0Benecel®1,02,03,04,05,0Soluplus®2,72,72,72,72,7Ибупрофен0,050,050,050,050,05Сорбиновая кислотаФосфатный буферный раствор рН До 100,0 До 100,0 До 100,0 До 100,0 До 100,06,84.3.2.1. pH водного извлеченияОпределение рН водного извлечения экспериментальных образцов проводилисогласно методике, изложенной в главе 2.2.2.2.
Значения рН водных извлеченийсоставов 1.5-1.9 ППГ ибупрофена лежат в диапазоне 5,5-5,8.4.3.2.2. Агрегативная устойчивостьАгрегативную устойчивость полученных образцов изучали согласно методике,описанной в главе 2.2.2.3.Таблица 4.7. Коэффициенты кинетической устойчивости экспериментальныхобразцов с содержанием Soluplus® в диапазоне от 0 до 5,0%КкОбразцыДлительность хранения (сут)1.417301800,470,510,530,71151КкОбразцыДлительность хранения (сут)1.51.61.71.81.917301800,410,370,310,00,00,460,490,390,00,00,470,530,450,020,00,620,570,440,050,0Отличия значений коэффициентов кинетической устойчивости образца ссодержанием Soluplus® в концентрации 5,0% и образца с 4,0% значимы (Р<0,05).Таким образом, добавление Soluplus® в комбинированную гелевую матрицу наоснове КПН в концентрации 4,0% (образец 1.8) является оптимальным дляполучения стабильных образцов.4.3.2.3. Реологические свойстваДля определения влияния Soluplus® на структурное поведение образцов былиизучены реологические характеристики гелей с концентрацией Soluplus® 0,0%,2,0% и 4,0% (образцы 1.4, 1.6, 1.8).
На рис. 4.7 приведены реограммы исследуемыхобразцов. Показано, что все образцы обладают пластическим типом течения,выраженными тиксотропными свойствами, при этом динамическая вязкостьобразца 1.4 в изучаемом диапазоне скоростей сдвига существенно ниже, чем уобразцов, содержащих стабилизатор Soluplus®.η [Па*с]Рисунок 4.7. Кривые вязкости экспериментальных образцов 1.4, 1.6 и 1.854,543,532,521,510,50γ [с-1]Образец 1.4Образец 1.6152Образец 1.8Таблица 4.8 Значения пластической вязкости и предела текучести изучаемыхобразцовОбразецПредел текучести, Па1.41.61.85,8989,5107,8ПластическаяПа·с0,2040,5210,57вязкостьПо данным изучения реологического поведения образцов можно сделать вывод,что добавление Soluplus® в качестве стабилизатора агрегативной устойчивостиповышает значение пластической вязкости, рассчитанной по уравнению Кэссона,более чем в два раза.
При этом предел текучести образцов с добавлением Soluplus®(образцы 1.6, 1.8), свидетельствующий о прочности геля, увеличивается посравнению с гелем без стабилизатора агрегативной устойчивости (образец 1.4),более чем в 15 раз.4.3.2.4. Тест «Растворение»Разработка4.3.2.4.1.методикиколичественногоопределенияибупрофена в среде растворенияПри изучении спектральных характеристик было выявлено, что значительноевлияние на спектр ибупрофена оказывает Soluplus®, особенно в диапазоне от 210до 220 нм, куда входит аналитическая длина волны (рисунок 4.8). Данный эффект,очевидно, не связан с мицеллообразованием, так как рассчитанная концентрацияSoluplus®впробахнапорядокменьшекритическойконцентрациимицеллообразования и составляет 0,067 мг/мл. Следовательно, в исследуемыхпробах Soluplus® не образует мицелл в количестве достаточном для значимогосветорассеяния [117].
Однако наличие в структуре Soluplus® хромофорных группобуславливает наличие поглощения электромагнитного излучения в области от 210до 220 нм.Для определения концентрации ибупрофена в пробах, полученных припроведении теста «Растворение» использовали метод дифференциальной УФспектрофотометрии. При расчете количественного содержания ибупрофена153учитывают влияние всех вспомогательных веществ путем измерения оптическихплотностей гелей-плацебо.Abs.1,0000,5000,000210,00255,00nm.300,00Рисунок 4.8 Спектр 0,01 мг/мл раствора Soluplus® в фосфатном буфере с pH 6,8Для выявления влияния добавления Soluplus® на профили высвобождениеибупрофена из ЛФ, проводили анализ профилей высвобождения, полученных припроведении теста «Растворение» образцов 1.4 и 1.8.В табл.
4.9 представлены результаты теста растворения исследуемых составов потрем измерениям. RSD для состава 1.8 укладывается в допустимый диапазонзначений (RSD<20), в то время как для образца 1.4, не содержащего стабилизатораагрегативной устойчивости, значение среднеквадратичного отклонения превышаетнорму. Таким образом, введение Soluplus® в состав ППГ ибупрофена не толькопозволяет добиться удовлетворительной агрегативной устойчивости образцов впроцессе хранения, но и постоянства его биофармацевтических характеристик.Таблица 4.9. Результаты теста «Растворение» для образцов пероральных гелейибупрофенаОбразец 1.4Образец 1.8̅x1234,922,882,0755,9797,00107,7364,6298,12116,803,2986,993,1σ2, σ, RSD %x2,154,344,53746,21492,531,4698,91497,925,622,923,953,2663,0487,6976,9680,1988,2188,97154̅3,3775,8985,79σ2, σ, RSD %0,270,5515,54152,7305,516,2823,647,35,67Образец 1.4Образец 1.8̅x456796,768,5899,62121,9472,3399,37122,0771,8898,99119,4985,9787,0097,73Низкое97,9σ2, σ, RSD %x718,11436,325,1185,4096,1192,4893,1999,4097,9898,94100,0797,7093,0497,6996,96620,01240,123,07579,31140,622,36746,21492,531,496,790,09высвобождение̅ибупрофена91,329,659,35,3796,810,5821,113,041,42,811,086,2512,52,3698,095,8вσ2, σ, RSD %кислойсредесвязаноскислоторезистентностью КПН и слабыми кислотными свойствами ибупрофена.Гель ибупрофена в среде 0,1 М хлористоводородной кислоты характеризуетсявысвобождением 3,29±3,67% действующего вещества, в то время как гель сдобавлением Soluplus® – 3,37±1,31%.
За первый час растворения в калийфосфатном буферном растворе рН 6,8 из образца 1.4 высвобождается в среднемоколо 87 %, а из образца 1.8 – 75,9% ибупрофена соответственно, к пятому часуэксперимента, высвобождение в обоих образцах достигает 100,0% и выходит наплато (рис.4.9).Рисунок 4.9 Усредненные профили высвобождения экспериментальныхВысвобождение ибупрофена, %составов ППГ ибупрофена120рН6,8рН1,21008060Образец 1.4Образец 1.8402000123456Время, ч155ТакимобразомустойчивостибылопоказанонаSoluplus®влияниестабилизаторабиофармацевтическиеагрегативнойхарактеристикиППГибупрофена, однако полученный экспериментальный образец состава КПН 5,0%Benecel® 2,0% Soluplus® 4,0% не позволяет получать оптимальные профилипролонгированного высвобождения ибупрофена.
Кроме того, высокие значенияRSD (табл. 4.9) результатов, проведенных в процессе хранения тестов«Растворение», свидетельствуют о нестабильности системы и невозможности еевалидации.4.3.3.ИзучениебиофармацевтическиевлияниятипахарактеристикимодификатораППГвязкостиибупрофенананаосновекомплексной полимерной матрицы КПН с добавлением Soluplus®Сцельюдостиженияпролонгированногоэффектапроводилиподбормодификатора вязкости, так как в эксперименте по разработке состава итехнологии ППГ нимесулида (глава 3) было установлено существенное влияниеданного вспомогательного вещества на высвобождениеиз комплексныхполимерных матриц на основе КПН.Составы экспериментальных образцов приведены в табл.
4.10. Стабилизаторагрегативной устойчивости Soluplus® вводили в состав ППГ в количестве 4,0%.Таблица 4.10. Составы экспериментальных образцов гелей ибупрофенаОбразцыСостав, гКПНBenecel®Blanose®Soluplus®ИбупрофенСорбиновая кислотаФосфатныйбуферныйраствор рН 6,81.101.115,02,0—4,02,70,05До 100,05,0—2,04,02,70,05До 100,04.3.3.1. Определение органолептических свойствПроводилось согласно методике, описанной в главе 2.2.2.1.
Все полученные гелипредставляли собой однородные по составу массы белого цвета, приятного запахасо специфическим вкусом, не подвергались синерезису и ретроградации.1564.3.3.2. Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения гелей проводилось согласно методике,описанной в главе 2.2.2.2. Экспериментальные данные приведены в табл. 4.11.Таблица 4.11. Определение рН водного извлечения образцов пероральных гелейс различными модификаторами вязкостиОбразец1.101.11Значение рН5,78±0,055,61±0,05Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что типмодификатора вязкости не оказывает существенного влияния на рН водногоизвлечения перорального геля ибупрофена. Все значения водородных показателейлежат в допустимом диапазоне.4.3.3.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
